引言：鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）自問世以來一直備受矚目，其憑藉著獨特的降糖機制登上糖尿病治療的舞台，成為優化血糖管理的一顆「新星」。

隨後，SGLT2i獨立於降糖之外的心腎獲益被不斷證實，使其在多項權威指南中的地位不斷攀升，在2型糖尿病（T2DM）合併心腎疾病患者中躍居一線治療地位，晉升為妥妥的「王者」。

「草根」出身，獨樹一幟

——降糖「新星」閃耀

1835年法國化學家von Chr. Petersen首次從蘋果樹根皮中分離得到根皮苷，根皮苷最開始用於治療瘧疾。1886年，德國醫學教授von Mering發現根皮苷有降糖作用。隨後，這份大自然的「饋贈」被不斷挖掘，聚焦「根皮苷與降糖」的相關研究也陸續湧現。在眾多科學家的不懈努力之下，與根皮苷結構活性相似的適合口服的衍生物——SGLT2i登上了糖尿病治療的舞台。2012年至今，包括達格列淨在內的多種SGLT2i相繼問世，惠及了無數T2DM患者。

SGLT2i一問世就憑藉其創新的降糖機製備受矚目。傳統的口服降糖藥主要通過促進胰島素分泌或改善胰島素敏感性發揮降糖作用，而SGLT2i獨樹一幟，其降糖機制不依賴於胰島素作用。SGLT2i可選擇性抑制SGLT2，降低腎糖閾，減少腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排泄，以達到降低血糖的作用。目前，SGLT2i優異的降糖療效已受到廣泛認可。以達格列淨為例，研究顯示，達格列淨每天快速排糖近70g；10mg達格列淨單藥治療24周降低HbA1c約1.5%，與2000mg二甲雙胍療效相當4。

超越降糖，心腎雙護

——實力鑄就「王者」

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)和慢性腎臟疾病(CKD)不僅是T2DM常見合併疾病,也是T2DM患者致殘和致死的首要原因5。因此，強效降糖的同時能夠改善患者心腎結局的藥物備受當下內分泌醫生青睞。近十年來，SGLT2i獨立於降糖之外的心腎獲益在全球多項大型研究中不斷得到驗證，引起了醫學界的高度重視，也對糖尿病治療理念的變革（單純降糖為中心轉向改善心腎結局為中心）起到了積極的推動作用。

以達格列淨為例，其DECLARE-TIMI 58研究（心血管結局研究）顯示：與安慰劑相比，達格列淨顯著降低心衰住院或心血管死亡複合終點達 17%(HR 0.83，95% CI 0.73-0.95，P=0.005)6。達格列淨預防心力衰竭不良結局研究（DAPA-HF）進一步印證了達格列淨的心衰獲益。研究證實，無論是否合併T2DM，達格列淨均能夠降低慢性射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者的心血管死亡和心衰（HF）惡化風險（圖1）7。

圖1. DAPA-HF研究：

達格列淨主要終點（心血管死亡或HF住院或HF緊急就診）

此外，達格列淨的DAPA-CKD研究[首個SGLT2i在廣泛CKD人群（無論是否合併T2DM）的腎臟終點研究]也取得了令人鼓舞的結果。結果證實，對於伴有或不伴有T2DM的CKD患者，達格列淨均可能夠延緩腎臟疾病進展、改善腎臟和心血管預後、降低全因死亡率(圖2)8。DAPA-CKD研究的事後分析顯示，達格列淨較安慰劑可顯著降低尿白蛋白/肌酐比(UACR) 29.3%（95%CI 25.2-33.1，P<0.0001）9，延緩CKD患者進入終末期腎病時間長達6.6年10。

圖2. DAPA-CKD研究：

達格列淨主要及次要研究終點

值得一提的是，除了優異的降糖療效和顯著的心腎保護作用，SGLT2i還具有減輕體重、降低血壓、調節血脂、降低尿酸等獲益，可滿足T2DM綜合管理的多方面需求。基於SGLT2i的硬核實力，其在多項國內外權威指南中的地位不斷上升，現已成為T2DM合併心腎疾病或心腎高風險患者的優選用藥：

  • 《2023ADA糖尿病診療標準》將降低心腎風險作為單獨治療目標，對於合併ASCVD或高危因素、HF 、CKD的T2DM患者，推薦選擇經證實具有心腎獲益的SGLT2i和/或 GLP-1RA，不論是否使用二甲雙胍，不論基線HbA1c水平如何11。


  • 《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》中，不論患者HbA1c是否達標，T2DM合併ASCVD或高危因素的患者，建議在二甲雙胍的基礎上加用具有心血管獲益的SGLT2i和/或 GLP-1RA；T2DM合併HF或CKD的患者建議優先聯合SGLT2i12。

才華「出圈」，追尋不止

——未來拭目以待

SGLT2i始於降糖，但不止於降糖。近年來，隨著新的循證證據不斷出爐，SGLT2i在HF及CKD治療領域嶄露頭角，成功「出圈」。以達格列淨為例，基於DAPA-HF和DAPA-CKD兩項重磅研究的結果，達格列淨成為了中國首個獲批用於治療HFrEF及CKD的SGLT2i。

  • HF治療領域：既往HF藥物治療是「金三角」方案時代[β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASi）和醛固酮受體拮抗劑（MRA）]，而SGLT2i的加入重塑了HF治療格局，使心衰指南指導的藥物治療（GDMT）從「金三角」升級為「新四聯」。《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》指出，SGLT2i是目前唯一可覆蓋心衰從預防到治療全程管理的藥物，尤其對心衰風險期（A期）患者，SGLT2i是該指南唯一且強烈推薦可以使用的藥物13。SGLT2i最初成功「跨界」到HF領域主要是因為DAPA-HF和EMPEROR-Reduced兩項研究均達到了主要終點，為SGLT2i用於HFrEF治療奠定了堅實的循證基礎。值得一提的是，達格列淨是目前唯一可以降低HFrEF患者死亡風險的SGLT2i（表1）7,14。

表1.DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究主要終點和次要終點

  • CKD治療領域：SGLT2i是繼RASi後首個被證實具有腎臟硬終點獲益的藥物。2023年第60屆歐洲腎臟協會年會上提前「劇透」的《2023年KDIGO慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南》，推薦使用SGLT2i治療CKD合併HF或eGFR≥20 ml/min/1.73m，UACR≥200 mg/g的成人患者15, 標誌著SGLT2i成為CKD治療的一線用藥。

目前，SGLT2i在治療非酒精性脂肪性肝病、睡眠呼吸暫停等領域的作用也在逐步探索中16。期待未來，SGLT2i作用發掘更加深入，在更多疾病領域綻放光彩！

小結

在降糖新藥競相湧現的浪潮之中，SGLT2i憑藉著優異的降糖療效和明確的心腎獲益穩居浪潮之巔，成為T2DM患者重要的降糖選擇。在優化血糖管理的同時，SGLT2i在HF和CKD領域也擁有十分亮眼的表現，現已成為HF和CKD患者的治療新選擇。未來，SGLT2i還會為我們帶來哪些驚喜？拭目以待！

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第1題： C

第2題：ABCD

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