作者：趙金琦 首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院北京市新生兒疾病篩查中心

審稿：孔元原 首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院北京市新生兒疾病篩查中心

有這樣一群罕見病患者，他們是特殊的「挑食家」，美味的魚、肉、蛋、奶和海鮮，對他們來說卻是「毒藥」；他們也是精緻的「美食家」，每一餐的食物都要準確稱重，多一克都不允許；這群不食人間煙火的天使就是高苯丙氨酸血症患兒。

幸運的是，高苯丙氨酸血症是罕見病中少數可治療的一種疾病；儘早篩查是關鍵，確診後堅持規範、終身治療，高苯丙氨酸血症患兒同樣可以擁有健康、快樂的人生。

認識苯丙氨酸和高苯丙氨酸血症

胺基酸是構成蛋白質的基本物質。正常情況下，我們從食物中攝取的蛋白質會在體內分解為胺基酸，並進一步轉化為其他重要的生物活性物質參與機體代謝，這個過程需要很多「酶」的參與。當基因缺陷導致體內某些酶缺乏，就會導致相應的代謝途徑受阻，正常的代謝產物缺失，異常的代謝產物蓄積，進而引起機體損傷，導致疾病。

苯丙氨酸（Phenylalanine, Phe）是人體必需胺基酸之一，屬芳香族胺基酸。在人體內大部分經苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）和其輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的催化作用代謝為酪氨酸，酪氨酸參與合成重要的神經遞質和激素，保證人體正常神經功能的發揮。

高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia，HPA）是一組最常見的胺基酸代謝病，由於苯丙氨酸代謝途徑中PAH缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤缺乏，導致其正常代謝受阻。苯丙氨酸不能被正常轉化為酪氨酸（Tyrosine, Tyr）而在體內大量蓄積，同時Tyr及其代謝產物缺乏，嚴重損害神經系統功能。過量的苯丙氨酸通過旁路代謝為苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸，並從尿中大量排除，苯乳酸會使患兒的尿液有特殊的鼠尿味道。

高苯丙氨酸血症發病機制示意圖

家裡人都很健康，孩子也有可能患高苯丙氨酸血症嗎？

是的，即使沒有家族史，孩子也有可能患高苯丙氨酸血症，因為高苯丙氨酸血症是一組常染色體隱性遺傳病。常染色體隱性遺傳病的特徵是致病基因攜帶者身體健康，但可以向後代傳遞致病基因。

其原因在於攜帶者的一對基因中只有一條異常，另一條正常，而這條正常基因所發揮的作用足以掩蓋致病基因的作用，因而攜帶者本人並不發病，表現為健康人。

但當父母雙方都是攜帶者時，每次懷孕，他們的孩子都有 25% 的機率是患者，男女患病的機會均等。因此，即使家裡沒有患有遺傳代謝病的病人，甚至已經生育過健康寶寶，仍有可能生育出患有高苯丙氨酸血症的寶寶。

常染色體隱性遺傳示意圖

警惕高苯丙氨酸血症，篩查是關鍵

高苯丙氨酸血症是一組可導致嚴重神經系統損害的疾病，可導致智力低下、行為異常、癲癇發作等，但本病早期臨床診斷困難，如等到患兒發生明顯神經系統損害後再確診治療，智力障礙已不可逆轉。

如果於寶寶出生後早期對其進行新生兒篩查，檢測血液中的苯丙氨酸（Phe）的濃度，僅僅需要寶寶的幾滴足跟血，就可以在發病前診斷高苯丙氨酸血症，使患兒獲得早期治療，健康成長。

什麼樣的篩查結果提示寶寶可能患高苯丙氨酸血症？

新生兒疾病篩查發現血苯丙氨酸（Phe）升高和/或苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）升高提示寶寶可能患有高苯丙氨酸血症。

還有什麼原因會導致血苯丙氨酸升高？

除患有苯丙氨酸羥化酶缺乏症或BH4缺乏症的寶寶會出現血苯丙氨酸升高外，以下一些情況也可能出現苯丙氨酸升高：

① 寶寶生後早期肝酶活性不足，特別是有早產、新生兒窒息、新生兒感染等特殊情況的寶寶，這可能會導致血液中苯丙氨酸及其他胺基酸水平一過性升高，隨著寶寶肝臟功能逐漸完善，苯丙氨酸水平會逐漸降至正常。

② 應用靜脈營養可導致血液中苯丙氨酸及其他胺基酸水平升高，停用靜脈營養後苯丙氨酸水平降至正常。

③ 寶寶如因感染、膽道閉鎖、患有以早發肝臟損害為主要表現的遺傳代謝病等原因導致肝功能異常，也可造成血液中苯丙氨酸及其他胺基酸水平升高。

高苯丙氨酸血症的危害是什麼？不同類型的高苯丙氨酸血症有什麼區別？

高苯丙氨酸血症分為苯丙氨酸羥化酶缺乏症和BH4缺乏症，其中的苯丙氨酸羥化酶缺乏症還可以可進一步分為輕度高苯丙氨酸血症（簡稱輕度HPA）和苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）。

輕度HPA患兒通常無症狀，不需要接受飲食治療。但需要定期監測。而未經治療的經典型PKU患兒一般在出生3～4個月後逐漸出現頭髮變黃、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味，隨著年齡增長，智能發育落後明顯、小頭畸形、癲癇發作，也可出現行為、性格、神經認知等異常，如多動、自殘、攻擊、自閉症、自卑、憂鬱等。

BH4缺乏症患兒除表現PKU症狀外，還伴有軀幹肌張力低下，四肢肌張力增高或低下，具體表現為吞咽困難、鬆軟、角弓反張（項背高度強直，使身體仰曲如弓狀）等。

高苯丙氨酸血症有辦法治療嗎？需要治療多久？治療效果怎麼樣？

高苯丙氨酸血症有確切的治療辦法，確診後需要根據分型進行不同的治療。

大家注意啦！苯丙氨酸羥化酶缺乏症：需要特殊的低苯丙氨酸飲食治療；

BH4缺乏症：需要應用藥物治療。

一旦確診高苯丙氨酸血症需接受終身治療。治療效果與疾病本身的嚴重程度、治療早晚、治療依從性等多因素有關。早期開始，並堅持正規治療的患兒預後好，可以健康成長、正常生活。

患兒父母如果未來再次生育可以生出一個健康的寶寶嗎？

可以。

高苯丙氨酸血症是一組常染色體隱性遺傳病，當父母雙方都是攜帶者時，每次懷孕，他們的孩子都有 25% 的機率是患者，男女患病的機會均等。但在先證者（即患兒）基因診斷、父母基因突變攜帶狀況明確的前提下，可通過產前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷（即第三代試管嬰兒）孕育一個健康寶寶。