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規範序貫治療的使用，轉換TKI的時機是個關鍵點
ALK融合在當前非小細胞肺癌（NSCLC）的治療靶點中關注度名列前茅，這主要是因為自酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥進入臨床後，顯著延長了ALK陽性患者的生存。目前總生存期（OS）突破5年的患者，在臨床中已經比比皆是，一線使用克唑替尼治療、再序貫使用其他ALK-TKI的患者，真實世界研究中的中位OS可達到7年[1-4]。對晚期NSCLC而言，這樣的療效已經非常優秀，實現了將ALK陽性NSCLC轉化為一種「慢性病」的目標。
不過為了獲得長期生存，ALK陽性NSCLC的靶向治療也需要不斷規範化和優化，例如在克唑替尼一線序貫治療模式中，就需要精準判斷轉換不同ALK-TKI的指征和時機，從而儘可能延長每一種ALK-TKI的治療持續時間，讓靶向藥物的治療價值最大化，本文將對這一問題進行淺析。
對ALK陽性晚期NSCLC，合理的序貫治療有哪些意義？
從定義上說，序貫治療是指不同藥物或干預措施的依次使用，其主要目的則是為了實現患者生存獲益的最大化。尤其是對晚期癌症患者，OS目前仍是判定臨床獲益的「金標準」，如果合理的序貫治療能夠達到最長的OS，將無疑會成為醫生和患者都青睞的治療模式。而在晚期NSCLC的治療中，可用於序貫治療的藥物和方案也是非常豐富的（圖1）。
圖1.可用於序貫治療的不同藥物及單藥/聯合治療方案
當前對晚期NSCLC進行系統性藥物治療時，傳統化療、針對驅動基因的靶向治療、抗血管生成治療以及免疫治療，都有著各自合適的應用場景和獲益人群，因此做好「排兵布陣」顯得尤為重要。ALK陽性晚期NSCLC屬於靶向治療的典型獲益人群，臨床中往往會優先應用ALK-TKI，且ALK-TKI目前也已經「三代同堂」，為一線治療及可能的後線序貫治療提供了許多可能性，而序貫治療對延長患者生存的意義也較為明確。
一項真實世界回顧性研究顯示，在接受一代/二代ALK-TKI治療的ALK陽性NSCLC患者中，能接受3-4種不同ALK-TKI治療患者的中位OS可達56個月，使用2種TKI治療患者的中位OS為42個月，而僅使用1種TKI治療患者的中位OS僅為15個月（圖2）。這反映出患者如有條件接受治療，則ALK-TKI序貫治療有較好的臨床價值，且該研究中最常見的序貫治療模式，就是克唑替尼一線序貫治療（占序貫治療患者的60%）[5]。
圖2.多種ALK-TKI序貫使用，有較明確的臨床獲益
而隨著靶向治療的不斷發展，近年來報告的多項真實世界研究中，克唑替尼一線序貫治療能使患者的中位OS超過7年[1-4]。但充分實現這種序貫治療模式獲益的重要前提，是準確把握序貫治療的時機，最合理地轉換使用不同的ALK-TKI。
堅持「進展後換藥」，是OS獲益最大化的關鍵環節
眾所周知，對腫瘤患者轉換治療藥物，通常發生在疾病進展之後，而這種轉換往往並不會影響患者的無進展生存期（PFS）。在臨床研究中，轉換為其他藥物或方案的序貫治療，對研究所評估的單一治療藥物或方案PFS數據並不會產生影響，但可能對患者OS數據產生明顯影響[6]，許多允許治療組患者交叉（Cross-over）的NSCLC臨床研究中都存在這種影響。
選擇合理的轉換時機，則會對序貫治療的整體獲益有著非常重要的影響：如果在未出現疾病進展時就更換治療藥物，過早開始後線治療，原有治療藥物的獲益就未得到全部發揮、總體治療時長也相應縮短；在治療進展後視耐藥機制，換用合適的後線治療藥物，則是相對更合理的選擇，能使一線、二線乃至更後線治療「藥盡其用」，從而讓OS獲益最大化（圖3）。
圖3.不同序貫治療模式對患者OS的影響
以此前提到的真實世界回顧性研究為例，多因素分析顯示，一線應用的ALK-TKI治療時間（DoT）較長，與二線應用ALK-TKI的DoT較長顯著相關，同理二線應用ALK-TKI的DoT較長也與三線ALK-TKI的DoT較長顯著相關（p值均<0.0001）[5]；而在多種慢性疾病及需長期用藥的患者管理中，非醫學原因（即缺乏臨床療效/緩解、副作用或依從性差之外的原因）的換藥，則往往與臨床結局惡化顯著相關[7]，這對ALK陽性肺癌治療也有參考意義。
因此在美國國家綜合癌症網絡（NCCN）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）等國內外權威NSCLC診療指南中，均建議對驅動基因陽性患者，應在一線治療發生疾病進展後進行後線治療。克唑替尼一線序貫治療的臨床實踐經驗，也證明進展後換藥才是更有利的選擇。
精準應用和機制優勢，讓克唑替尼一線序貫治療得到認可
目前已有多項隨機對照臨床研究和真實世界研究，詳細報告了克唑替尼一線序貫治療，在臨床中的實際應用模式和臨床結局，且大多為克唑替尼一線治療進展後，序貫其他ALK-TKI治療。如克唑替尼對比阿來替尼，一線治療日本ALK陽性晚期NSCLC患者的J-ALEX研究中，克唑替尼組患者從隨機化分組到首次更換治療的中位時間為12.3個月，較中位PFS更長（10.2個月），提示更換治療方案的時間節點是在疾病進展後發生的[8]。
ALEX研究最終OS分析也顯示，克唑替尼組的5年生存率達到64.11%，與阿來替尼組相當（60.85%），反映出在克唑替尼一線進展後換藥的序貫治療模式，有明確的長生存價值。而較早的PROFILE 1014研究[9]及法國真實世界研究[2]，也為克唑替尼一線治療發生進展後換藥，且患者均體現出明確的長期生存。其中法國真實世界研究的中位OS更是突破了7年，且三代ALK-TKI洛拉替尼的出現，有望進一步擴大克唑替尼序貫治療的生存獲益[10]。
上述克唑替尼一線序貫治療的良好獲益，與克唑替尼本身的作用機制和治療耐藥機制也密不可分。克唑替尼用於ALK陽性NSCLC的一線治療時，對經典EML4-ALK融合（主要指V1/V3變體）、多種非經典ALK融合和ALK複雜融合均有效（圖4）；且克唑替尼的治療耐藥機制中，ALK擴增和突變耐藥，大多可由二代/三代ALK-TKI解決，旁路耐藥發生率相比二代ALK-TKI較低，從而為繼續使用ALK-TKI序貫治療提供了更多機會。
圖4.克唑替尼對經典EML4-ALK融合、多種非經典ALK融合和ALK複雜融合均有效
小結
克唑替尼一線序貫治療模式的顯著臨床獲益，已得到臨床研究和真實世界經驗的充分證實，成功為ALK陽性晚期NSCLC樹立了7年長生存的新基準，且靶向藥物的不斷發展還有望進一步延長生存。但為了讓患者的治療獲益最大化，臨床工作者需要合理和規範化進行序貫治療，以疾病進展作為序貫治療的轉換時機，並根據動態基因檢測結果和患者實際病情，選擇最合適的序貫治療藥物，這樣才能幫助患者實現更長久、更有質量的生存。
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