1954年，人類發現第一個具有抗抑鬱效果的化合物，離古希臘時代關於抑鬱的醫學記錄已過去二十幾個世紀。僅僅隔了34年，1988年，第二代抗抑鬱藥「百憂解」就獲批上市，幫助了不計其數的抑鬱症患者，但仍不能滿足所有治療需求。還需要多久，我們才能研發出第三代抗抑鬱藥？
撰文 | 徐亦迅
遠在兩千五百年前，古希臘醫學之父希波克拉底 (Hippocrates of Kos) 和其著名後輩蓋倫 (Galen of Pergamon) 分別倡導了影響西方醫學界近兩千年的四體液學說 (The Four Humors Theory)。希波克拉底認為人有四種體液：血液 (sanguine) 、黃膽汁 (choleric) 、黑膽汁 (melancholic) 和黏液 (phlegmatic)，健康是各種體液相互諧調的結果，如果體液混合錯誤就會生病，而治療要領就是要使體液恢復和諧的狀態 (圖1)。蓋倫進一步將四體液學說應用到臨床，將人的脾氣體質分為四類：黃膽質者勇敢精力充沛、黑膽質者固執憂鬱、多血質者熱情果斷、黏液質者愚笨懶惰。蓋倫將炎症也分為四種：來自血液之蜂窩組織炎、來自黃膽汁之丹毒、來自黏液之水腫、來自黑膽汁之癌瘤。他甚至將該學說用於發燒的分類：屬血的持續熱、屬黃膽汁的三日熱、屬黏液的每日熱、屬黑膽汁的四日熱。
圖1. 希波克拉底《人的本質》一書中關於四體液學說的段落。丨來源：Jones, W.H.S.(1931) Hippocrates, Volume IV: Nature of Man。
蓋倫可說是希臘醫學發展的高峰，此後的醫家頂多只能注釋或編纂蓋倫及古代醫學的學說而已。與《黃帝內經》和《傷寒雜病論》主導和束縛中醫的發展相類似，西洋醫學在接下來的兩千年裡再也沒有創出新機。蓋倫和希波克拉底得自臨床與實驗的醫學假說竟成為取代事實的絕對真理，直到文藝復興之後，新解剖學和細胞學說取代了早已過時的四體液學說。如今的西方醫學界雖已不再談及體液學說，但是我們在醫學教科書中仍可看到「melancholia」這條術語，這無疑是四體液學說的遺蹟。希臘詞根melan表「黑色」，cholia表「膽汁」，melancholia (也可拼寫成melancholy或melencolia) 指因黑膽汁過多而造成的疾病 (圖2)，它描述的其實就是困擾當今世界近15%人群的抑鬱症。
圖2. 德國藝術家丟勒創作於1514年的人物版畫名作：《憂鬱的我》(Melencolia I)
抑鬱症是一種心理障礙，又稱情感性精神障礙或情感性精神病，是一組以顯著的心境低落為主要特徵的情緒病症，常伴有相應的思維和行為改變。抑鬱症患者有痛苦的內心體驗，是「非常消極悲傷的人」。美國精神醫學會提出的抑鬱症診斷標準，要求在同一個兩周時段內，病人幾乎每天都在九種常見症狀中至少表現出五種：
(1) 情緒憂鬱；
(2) 對幾乎所有的日常活動喪失興趣；
(3) 體重明顯下降或增加；
(4) 異常失眠或嗜睡；
(5) 精神運動性阻滯或焦慮不安；
(6) 疲憊和精力不濟；
(7) 思維消極和全面否定自我；
(8) 腦功能下降或異常猶豫不決；
(9) 反覆產生自殺的念頭。
圖3. 抑鬱症的病理生理學與人體的多個系統有關。[1]
抑鬱症雖然是中樞神經系統的情緒病症，但是它的病理生理學也牽涉了人體其他幾個生理系統，其中包括免疫系統、參與應激反應的神經內分泌系統 (主要是下丘腦—垂體—腎上腺軸) 、外周的自主神經系統，以及心血管和代謝系統 (圖3) 。由於各種抑鬱症動物模型的局限性，神經生物學研究至今都未闡明發病過程中這些系統之間相互作用的機理。
巧合與啟發：第一代抗抑鬱劑
雖說抑鬱症對人類健康的危害在古希臘時代就有記載，但直到晚近，現代醫學對付精神類疾病的手段仍舊非常有限。第一個具有抗抑鬱效果的化合物Iproniazid直到1954年才由幾位肺病臨床醫生意外發現。這種單胺氧化酶 (monoamine oxidase，MAO) 抑制劑 (MAOI) 最初被用來嘗試治療肺結核，臨床試驗沒有看到療效，卻意外發現Iproniazid有提升病人精力的「副作用」。可惜在抗抑鬱臨床試驗成功和廣泛用於抑鬱症病人後沒多久，Iproniazid 就因為發現具有肝臟毒性而被迫停止使用。值得慶幸的是，按照MAOI思路研製的第二個抗抑鬱藥物Imipramine很快在1957年取得成功，這是一個具有三環結構的化合物 (圖4)。Imipramine對60%到70%的抑鬱症病人有效，至今依然是精神科醫生的治療手段之一。
圖4. 三環抗抑鬱劑的原型：Imipramine
製藥業的傳統經驗告訴我們，許多靠機緣巧合發現的藥物通常因為作用機制比較複雜而有多種毒副作用。服用第一代抗抑鬱藥的病人在臨床上通常伴隨心跳急速而不規則、口乾舌燥、便秘、體位性低血壓、昏昏欲睡等不良副作用。有鑑於此，科學家又不斷合成和篩選了各種Iproniazid及Imipramine的類似物，以期減弱這些副作用。
同時，基礎醫學研究人員也在深入探索這些藥物的作用機理。自1950年代後期開始，大量與抑鬱症有關的神經化學研究工作可謂碩果纍纍，先後引領了去甲腎上腺素 (Norepinephrine) 和多巴胺 (Dopamine) 兩種單胺類神經遞質 (圖5) 的新發現，其中的代表科學家阿克塞爾羅德 (Julius Axelrod) 和馮·奧伊勒 (Ulf von Euler) 在1970年、卡爾森 (Arvid Carlsson) 在2000年先後榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。
圖5. 三種最重要的單胺類神經遞質：5-羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素
正常生理情況下，為了使突觸後神經元能夠連續不斷地感應來自突觸前神經元的動作電位，已從突觸前神經元釋放的神經遞質在完成信號傳導後，必須及時高效地從突觸間隙被清除。由於神經遞質通過擴散離開突觸間隙的速度較慢，神經系統還有兩種快速清除神經遞質的機制，要麼動用突觸間隙中的特異性代謝酶來原位降解 (例如MAO就是負責降解單胺類神經遞質的氧化酶)，要麼通過突觸前神經元或者神經膠質細胞質膜上的特異轉運蛋白來回收 (圖6)。
圖6.突觸前神經元和神經膠質細胞從突觸間隙回收過量的神經遞質。丨來源：Luo, L.(2020) Principles of Neurobiology, 2nd Edition。
在抑鬱症的病理條件下，與調控情緒有關的神經遞質對突觸後神經元的信號傳導效率很可能偏低，也許沒有必要把它們從突觸間隙快速清除。沿著這條思路的後續研究果然發現，MAOI和三環抗抑鬱劑 (tricyclic antidepressants, TCA) 都能提高單胺類神經遞質在突觸間隙的有效濃度。MAOI能抑制負責降解突觸間隙單胺類神經遞質的MAO酶活性，而TCA則抑制神經系統對去甲腎上腺素和5-羥色胺 (5-HT，別名Serotonin) 的回收。這使得科學家們相信，抑鬱症的一個主要致病機理是病人大腦中可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降，該理論被稱為「抑鬱症的單胺假說」。
艱難出世：第二代抗抑鬱劑
抑鬱症單胺假說在1970年代初期成功地促進了第二代抗抑鬱劑的誕生。當時關於Imipramine和另外兩個含叔胺基團 (tertiary amine) 的TCA藥物Amitriptyline及Chlomipramine的實驗表明，它們對5-羥色胺回收的抑制程度要比對去甲腎上腺素回收的抑制高一個數量級以上。而含仲胺基團 (secondary amine) 的TCA藥物，如Desipramine, Nortriptyline和Desmethylchlomipramine等則有相反的選擇性，能更有效地抑制神經系統對去甲腎上腺素的回收。卡爾森實驗室因此提出了一個細分TCA藥效的假說，他們認為，對5-羥色胺回收的抑制能夠提升病人的情緒 (圖7)，而對去甲腎上腺素回收的抑制則可提升病人對日常活動的興趣和動力 (圖8)。
圖7. 5-羥色胺回收抑制劑的抗抑鬱作用機理。來源：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。
從1971年開始，美國禮來製藥公司 (Eli Lilly) 的研究人員開始致力於研製比TCA類藥物更具特異性的選擇性神經遞質回收抑制劑 (selective reuptake inhibitors, SRI) ，通過區分不同的單胺遞質系統而增強抗抑鬱藥物的安全性能和病人對藥物的耐受力。他們先合成了一種名為Nisoxetine (LY94939) 的仲胺化合物，在體外細胞生化實驗中，它能高選擇性地抑制去甲腎上腺素的回收。
1972年，他們又對Nisoxetine的兩個苯環之一進行了化學修飾，驚奇地發現：在對位引入三氟甲基後，新產生的仲胺化合物Fluoxetine是很強的5-羥色胺選擇性回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) ！這說明在TCA中發現的「叔胺規則」並不適用於這類雙苯環化合物，而且三氟甲基是關鍵基團，若換成甲基、甲氧基，或簡單的鹵素，都會降低抑制5-羥色胺回收的效果。而若把三氟甲基挪到鄰位或間位，則除了抑制5-羥色胺回收的有效性下降之外，對去甲腎上腺素回收的抑制效果卻有所增高。
圖8. 去甲腎上腺素回收抑制劑的抗抑鬱作用機理。丨來源：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。
隨後，動物藥理學實驗證實了Fluoxetine對5-羥色胺回收的特異性抑制，於是在1974年，禮來公司的研究人員決定先將這些實驗結果在文獻中發表，Fluoxetine成為首個正式報導的SSRI (圖9)。他們認為，Fluoxetine不僅是一個研究5-羥色胺神經元生理和內分泌過程的有用試劑，而且很可能會成為一種新型的抗抑鬱劑。
這一觀點引起了學術界一些專家的懷疑和批評，因為當時Fluoxetine在常用的抑鬱症動物模型 (例如小鼠強迫游泳實驗) 中並沒有表現出類似TCA藥物的明顯效果。專家們深信，對去甲腎上腺素回收的抑制在治療抑鬱症中更為重要，他們無法想像一種幾乎專一的5-羥色胺回收抑制劑能作為臨床上的抗抑鬱劑。更有觀點偏激者認為，增強5-羥色胺的神經信號傳遞甚至有可能加深病人的抑鬱症狀。
圖9. 禮來公司通過藥物化學的逐步優化研製出新藥Fluoxetine，就是如今鼎鼎大名的百憂解。[5]
好在1970年代初期的禮來公司領導層頗具開拓和冒險精神，他們還是批准成立了Fluoxetine的產品開發項目。公司首先要用大鼠和狗做毒理測試，結果很快發現動物用藥後表現出如今毒理學界已司空見慣的細胞內磷脂積累 (phospholipidosis) 。當年的毒理學家們對磷脂積累可能預示的毒性判斷還處於未知狀態，於是禮來公司的團隊被迫將Fluoxetine項目暫停以商量對策。
九個月後，禮來公司科學家們前往美國FDA的神經藥理學部諮詢有關專家的意見，了解到許多雙親性正離子分子 (cationic amphiphilic molecules) 都能導致可逆的磷脂積累。對禮來公司開發項目的一個利好消息是，當時不少已經被批准上市的藥物在動物身上都能引起磷脂積累，而用於人體後卻沒有不良毒副作用。於是Fluoxetine開發項目得以重新啟動，並從1976年開始進行關於藥物安全性能的一期臨床試驗，病人對Fluoxetine的耐受劑量範圍令人滿意。
但是，有關Fluoxetine對抑鬱症療效的二期臨床試驗卻遇到了很大的麻煩。當時Fluoxetine並非禮來公司的重點項目，因此志願病人數量不夠，而且公司在精神疾病類藥物開發領域缺乏一位有豐富臨床經驗的領導者。結果Fluoxetine用於一個小規模抑鬱症病人群體時沒有明顯療效。禮來科學家們在深感挫敗之餘，仔細徵詢了一些專家的意見，發現這批病人中有不少對第一代抗抑鬱劑也沒有反應。於是，禮來團隊決定不言放棄，在接下來的兩年多時間裡換一批病人重新進行代價昂貴的二期臨床試驗。這也是整個Fluoxetine項目的最後一次機會，成敗在此一試。「苦心人，天不負」，這一次試驗取得了滿意的臨床效果，從而印證了臨床測試前用統計學引導合理實驗設計的重要性。禮來團隊很快乘勝追擊，大規模檢驗療效的三期臨床試驗再傳捷報。另外他們發現，Fluoxetine和TCA類藥物相比，臨床副作用大為降低，病人的口乾、眼暈、便秘、和昏睡等不良副反應程度較輕。1983年，100多卷、每卷厚達兩英寸的臨床試驗數據終於從禮來公司在美國印第安那州的總部運往首都華盛頓的FDA新藥審批部，這已是Fluoxetine首例人體試驗之後的第七年，開發一個新藥的艱巨性由此可見一斑。
四年之後的聖誕節長假，也就是1987年12月29日，禮來團隊成員終於在電視新聞里得知了Fluoxetine被FDA批准的好消息。經過了十幾年的艱苦奮戰，大家在激動之餘也有一種被「平反昭雪」的感覺。在很長時間裡，禮來公司的這個項目不被人看好，甚至被某些業內人士恥笑。1988年1月，Fluoxetine以「百憂解」 (Prozac) 為商品名在美國上市，市場占有率很快後來居上，壓倒TCA類抗抑鬱劑。1992年，百憂解僅在美國市場的銷售額就突破了十億美元大關。
作為第一個上市的SSRI類抗抑鬱劑，百憂解所取得的巨大成功吸引了其它製藥公司沿著類似的思路爭相效法，輝瑞公司的左洛復 (Zoloft) 在1992年成為第二個上市的SSRI。很快各類新型SSRI不斷湧現，成為至今仍然主導市場的第二代抗抑鬱劑。1999年，SSRI類藥物的「首席代表」百憂解榮膺美國《財富》雜誌「世紀產品」。第二代抗抑鬱劑所取得的成功是以TCA類為代表的第一代藥物所無法比擬的。
漫漫征程：研發第三代抗抑鬱劑的新方向
隨著第二代抗抑鬱劑越來越廣泛的使用，其局限性和新問題也開始引起臨床醫生的廣泛重視。大約20%到30%的抑鬱症患者在經過至少兩次不同的抗抑鬱藥治療後仍然沒有療效，他們被歸類為難治性抑鬱症 (treatment-resistant depression, TRD)，比一般患者的住院率和自殺風險都要高出許多。還有一些病人在SSRI藥物取得療效後會復發。另外，以百憂解為代表的SSRI類抗抑鬱藥還有一個未解之謎：雖然病人在服藥幾小時內血液中的5-羥色胺濃度就顯著上升，但卻需要連續服藥幾周甚至幾個月後才見抑鬱症狀的緩解。療效的延遲暗示著SSRI的抗抑鬱機理十分複雜，並非僅靠提升突觸間隙的5-羥色胺濃度。
從1990年代開始，抑鬱症單胺假說的局限性逐漸浮出水面。一些科學家開始推論：抑鬱症的病理可能還涉及大腦皮層和邊緣系統的內在神經迴路，而這些迴路中的神經元主要釋放穀氨酸 (glutamate，常用簡寫是Glu) 和γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 這兩種神經遞質。穀氨酸是大腦中濃度最高的興奮性神經遞質，對信息處理、學習記憶以及神經可塑性都至關重要。突觸前神經元通過囊泡釋放穀氨酸的過程可以經由激發抑制性遞質GABA的受體 (GABAR) 來進行負調控 (圖10)。
圖10. 正常生理條件下的穀氨酸和GABA遞質信號傳導[6]
穀氨酸遞質的受體系統比較複雜，可以分為兩大類型：(1)離子型受體 (ionotropic receptors)，主要包括NMDA受體 (NMDAR)、AMPA受體 (AMPAR)、紅藻氨酸受體 (kainate receptor)；(2)代謝型受體 (metabotropic receptors，mGluRs)。
1990年代末，已有研究顯示了NMDA受體拮抗劑在動物模型中的抗抑鬱效果。而早在1970年就被FDA批准使用的麻醉劑氯胺酮 (Ketamine)，其實就是一個高效的NMDA受體拮抗劑。雖然氯胺酮容易被濫用，留下了毒品「K粉」 (Special K) 的惡名，耶魯大學的科學家們依然決定對亞麻醉劑量的氯胺酮在7位抑鬱症病人中展開雙盲臨床試驗。出人意料的是，這些患者在靜脈注射後幾個小時內就明顯緩解了負面情緒，而且療效可以持續好幾天 (圖11)。六年後，美國國家心理健康研究院的學者們進一步發現，單劑量注射的氯胺酮對難治性抑鬱症病人同樣有快速而可持續的療效。
圖11.氯胺酮從麻醉劑到抗抑鬱劑的歷史發展脈絡[7]
為了把這個容易被當作毒品濫用的麻醉劑研發成可以造福難治性抑鬱症病人的新藥，強生公司付出了艱巨的努力，先後以鼻噴霧劑型的氯胺酮(S)對映體 (艾氯胺酮，Esketamine) 進行了19個一期臨床、4個二期臨床、和5個三期臨床試驗。2019年3月，FDA專家委員會面對3個三期試驗成功、2個三期試驗失敗的結果，考慮到過去三十多年裡沒有出現新機制的抗抑鬱藥，最後以14票支持、2票反對、1票棄權的壓倒性優勢支持艾氯胺酮上市，商品名定為Spravato (圖11)。FDA規定，Spravato鼻噴霧必須與其它口服抗抑鬱藥物聯用，限於治療成年的難治性抑鬱症病人。另外由於該產品有嚴重嗜睡、解離性幻覺、容易成癮等副作用，需要通過特殊配送渠道 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)才能獲得，並伴有相應的黑框警告。
圖12.氯胺酮和艾氯胺酮抗抑鬱作用的粗略分子機制。丨來源：https://www.fda.gov/media/121379/download
艾氯胺酮比較粗略的分子機制是：通過拮抗穀氨酸的NMDA受體，促進穀氨酸的釋放，激活突觸後神經元的AMPA受體。AMPA受體激活可以增強神經營養因子的信號傳導，進而產生快速且可以持續的抗抑鬱療效 (圖12)。但這些初步認識離我們透徹理解氯胺酮的作用機理尚有距離。近年來很多科研團隊都在深入探究，以求找到能消除艾氯胺酮不良性質的新藥。目前至少有五種不同的假說，學術界在短期內很難達成全面共識。總之，與人類大腦健康休戚相關的抗抑鬱藥研發依然任重而道遠。
參考文獻
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