完全血運重建治療急性心肌梗死合併多支血管病變效果的系統評價再評價

2022-11-21

40%~65%的急性心肌梗死患者伴有多支血管病變[1，2]。在這些患者中，除了罪犯血管外，其他的血管也存在不同程度的阻塞。多項研究表明，與單支血管病變的急性心肌梗死患者相比，合併多支血管病變的急性心肌梗死患者在1年內發生不良心血管事件的概率（包括死亡）更高[3，4，5]。臨床上，對於急性心肌梗死合併多支血管病變的治療，主要有單純罪犯血管血運重建及完全血運重建兩種方法。前者已被很多指南作為Ⅰ級推薦，後者的療效卻尚未確定[6，7]。理論上，相較單純的罪犯血管血運重建，完全血運重建可以通過預防性治療不穩定的斑塊來預防心肌梗死的復發，且已經有很多系統評價探討了完全血運重建的益處和安全性，但是這些研究的結果並不一致。本研究搜集現有的系統評價，在對這些系統評價的方法學質量進行評估的同時對其結果的證據等級進行評估，以期為相關臨床決策提供參考依據。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標準

1.1.1　研究類型

僅納入基於隨機對照試驗（RCT）的系統評價/Meta分析。

1.1.2　研究對象

合併多支血管病變的急性心肌梗死患者。

1.1.3　干預措施

干預組：完全血運重建；對照組：單純罪犯血管血運重建。

1.1.4　結局指標

（1）有效性：主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、全因死亡率、心源性死亡、再次心肌梗死、再次血運重建；（2）安全性：造影劑腎病、出血事件、腦卒中。

1.1.5　排除標準

（1）非系統評價/Meta分析或包含觀察性研究的系統評價/Meta分析；（2）未將單純罪犯血管血運重建治療設為對照組的系統評價；（3）研究對象合併心源性休克。

1.2　文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、PROSPERO資料庫。搜索與完全血運重建相關的系統評價/Meta分析。檢索時限為建庫至2022年2月。檢索採用主題詞和自由詞結合的方法。檢索詞包括：meta analysis，multivessel，percutaneous coronary intervention等。以PubMed為例，文獻檢索策略見表1。

1.3　資料提取及管理

由2位研究員獨立提取資料至預先設計的數據提取表中，如遇分歧，則諮詢第三方協助判斷。資料提取內容主要包括：文獻基本信息（第一作者、發表時間、納入研究數量、樣本量等）、偏倚風險評價、干預措施、結局指標。

1.4　質量評價

由1名研究者採用AMSTAR 2（assessment of multiplesystematic reviews）量表[8]和GRADE（grades of recommendation，assessment，development and evaluation）分級系統[9]對納入的研究進行方法學及證據質量評價，另一名研究者進行核對和確認，如遇分歧，諮詢第三方解決。AMSTAR 2量表包含16個條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目，≤1個非關鍵條目不符合評為"高"，>1個非關鍵條目不符合評為"中"，若1個關鍵條目不符合伴或不伴非關鍵條目不符合評為"低"，>1個關鍵條目不符合伴或不伴非關鍵條目不符合評為"極低"。GRADE分級系統作為一套證據評級系統，包括研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性及發表偏倚共5個降級因素，大效應量、劑量反應關係、考慮所有混淆因素共3個升級因素，將證據質量分為高、中、低和極低4個等級，不降級為"高級"，降1級為"中級"，降2級為"低級"，降3級及以上為"極低級"。

1.5　統計學方法

考慮到原始研究的重複性及干預措施的異質性，本研究未對結果進行合併。採用描述性分析的方法，對納入研究的方法學質量及證據質量進行總結。

2　結果2.1　文獻篩選流程及結果

通過檢索PubMed、Embase、Cochrane Library資料庫，查找到791篇文獻，通過PROSPERO資料庫查找到109篇文獻。閱讀題目及摘要後排除不相關及重複的660篇文獻後閱讀全文，最終納入25篇文獻[10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34]。文獻檢索流程見圖1。

2.2　納入文獻的基本特徵

納入的25篇文獻的基本特徵見表2。所有文獻的出版時間在2014—2020年，納入研究數量為3~12篇。共包含12篇RCT原始研究，納入7 708例患者，原始研究的出版時間為2004—2019年。納入的研究對象大多為男性（61.0%~88.5%），隨訪時間6~36個月，7篇文獻[10，11，12，13，14，15，33]對比了早期完全血運重建〔住院期間、首次經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）、首次PCI術後30 d〕和單純罪犯血管血運重建的區別，2篇文獻[17，18]對比了血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）引導下的完全血運重建與單純罪犯血管血運重建。其餘文獻對比了完全血運重建（未分類）與單純罪犯血管血運重建。25篇文獻中，4篇文獻[15，17，18，19]只關注完全血運重建的有效性，1篇文獻[20]只關注完全血運重建的安全性，剩餘的20篇文獻兩者均關注。17篇文獻[10，11，13，14，15，16，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30]使用Cochrane Risk of Bias Tool（ROB）[35]評價原始研究的質量，2篇文獻[31，32]使用Jadad Quality Scale（Jadad）[36]評價，另外2篇文獻[12，19]使用了其他方法，4篇文獻[17，18，33，34]未對原始研究的質量進行評價。

2.3　納入研究的方法學質量

採用AMSTAR 2量表對納入的文獻進行方法學質量評價。除1篇文獻[13]為高質量，2篇文獻[22，23]為中質量外，其餘的22篇文獻[10，11，12，14，15，16，17，18，19，20，21，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34]為極低質量。此外，僅有7篇文獻[11，13，16，19，22，23，29]預設研究方案，4篇文獻[10，13，22，29]報告了基金來源。5篇文獻[19，24，25，27，32]描述了僅納入RCT的理由。只有1篇文獻[22]提供了排除文獻清單。納入研究的方法學質量評價結果見表3。

2.4　納入文獻的證據質量評價

根據干預措施對納入的25篇文獻的8個結局指標進行分類，並應用GRADE分級系統進行證據質量分級。干預措施包括：完全血運重建（未分類），早期完全血運重建及FFR引導下完全血運重建。25篇文獻共涉及8個結局指標，共135個證據體，其中8個GRADE分級為高級，17個為中級，其餘為低級或極低級。完全血運重建（未分類）的結局指標共90個證據體，其中6個GRADE分級為高級，11個為中級、20個為低級、53個為極低級；早期完全血運重建的結局指標共37個證據體，其中2個GRADE分級為高級、6個為中級、4個為低級、25個為極低級；FFR引導下完全血運重建共8個證據體，其中2個GRADE分級為低級、6個為極低級。見表4，表5，表6，表7。

2.4.1　有效性2.4.1.1　MACE

共有14篇文獻[12，14，16，17，18，21，25，26，27，30，31，32，33，34]納入了完全血運重建對MACE有效性的分析。研究結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建（未分類）[16，21，25，26，27，30，31，32，34]、早期完全血運重建[12，14，33]及FFR引導下完全血運重建[17，18]治療的患者MACE的發生率更低，14個證據體GRADE分級為低級或極低級，見表4、表6，表7。

2.4.1.2　全因死亡率

共有20篇文獻[10，11，12，14，15，16，17，18，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，33，34]納入了完全血運重建對全因死亡率有效性的分析，其中12篇文獻[16，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，34]評價了完全血運重建（未分類）對全因死亡率的有效性，10篇文獻[16，22，23，25，26，27，29，30，31，34]的研究結果顯示：單純罪犯血管血運重建治療與完全血運重建（未分類）的患者全因死亡率無明顯差異，共有11個證據體，GRADE分級為低級或極低級；2篇文獻[21，24]的研究結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建治療的患者全因死亡率更低，2個證據體GRADE分級為低級或極低級（表4）。6篇文獻[10，11，12，14，15，33]的研究結果顯示：單純罪犯血管血運重建與早期完全血運重建治療的患者全因死亡率無明顯差異，6個證據體GRADE分級為極低級（表6）。2篇文獻[17，18]的研究結果顯示：單純罪犯血管血運重建治療與FFR引導下完全血運重建治療的患者全因死亡率無明顯差異，2個證據體GRADE分級為極低級，見表7。

2.4.1.3　心源性死亡

14篇文獻[10，13，16，19，21，22，23，24，27，29，30，31，33，34]納入了完全血運重建對心源性死亡有效性的分析。11篇文獻[16，19，21，22，23，24，27，29，30，31，34]評估了完全血運重建（未分類）證據，10篇文獻[16，19，21，23，24，27，29，30，31，34]研究結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建（未分類）治療的患者心源性死亡的發生率更低，其中4個證據體GRADE分級為中級，其餘6個GRADE分級為低級或極低級（表4）；1篇文獻[22]結果顯示單純罪犯血管血運重建治療與完全血運重建（未分類）治療的患者心源性死亡發生率無明顯差異，1個證據體GRADE分級為極低級（表4）。3篇文獻[10，13，33]結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，早期完全血運重建治療的患者心源性死亡的發生率更低，3個證據體GRADE分級為中級，見表6。

2.4.1.4　再次心肌梗死

共有22篇文獻[10，11，12，14，15，16，17，18，19，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，32，33，34]納入了完全血運重建對再次心肌梗死有效性的分析。14篇文獻[16，19，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，32，34]評價了完全血運重建（未分類），9篇文獻[19，22，23，24，25，26，27，29，32]結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建（未分類）治療的患者再次心肌梗死的發生率更低，其中1個證據體GRADE分級為高級，2個為中級，6個為低級或極低級；另有5篇文獻[16，21，30，31，34]結果顯示，單純罪犯血管血運重建治療與完全血運重建（未分類）治療的患者再次心肌梗死的發生率無明顯差異，5個證據體GRADE分級為低級或極低級（表4）。6篇文獻[10，11，12，14，15，33]評估了早期完全血運重建治療的效果，2篇文獻[10，11]結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，早期完全血運重建治療的患者再次心肌梗死的發生率更低，1個證據體GRADE分級為中級，1個為低級；另外4篇文獻[12，14，15，33]結果顯示，單純罪犯血管血運重建治療與早期完全血運重建治療的患者再次心肌梗死的發生率無明顯差異，4個證據體GRADE分級為低級或極低級（表6）。2篇文獻[17，18]結果顯示，單純罪犯血管血運重建治療與FFR引導下完全血運重建治療的患者再次心肌梗死的發生率無明顯差異，2個證據體GRADE分級為極低級，見表7。

2.4.1.5　再次血運重建

22篇文獻[10，11，12，13，14，16，17，18，19，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，32，33，34]納入了完全血運重建對再次血運重建的有效性分析。14篇文獻[16，19，21，22，23，24，25，26，27，29，30，31，32，34]結果顯示：與單純罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建（未分類）治療的患者再次血運重建的發生率更低，包括5個高級證據體、5個中級證據體、4個低級證據體（表4）。6篇文獻[10，11，12，13，14，33]結果顯示，與單純罪犯血管血運重建治療相比，早期完全血運重建治療的患者再次血運重建的發生率更低，包括2個高級證據體、2個中級證據體、2個低級證據體（表6）。2篇文獻[17，18]結果顯示，與單純罪犯血管血運重建治療相比，FFR引導下完全血運重建患者再次血運重建的發生率更低，2個證據體GRADE分級為低級，見表7。

2.4.2　安全性2.4.2.1　造影劑腎病

16篇文獻[11，12，13，14，16，20，23，24，25，27，28，29，30，31，33，34]納入了完全血運重建對造影劑腎病的安全性分析。11篇文獻[16，20，23，24，25，27，28，29，30，31，34]研究結果顯示，單純罪犯血管血運重建治療與完全血運重建（未分類）治療的患者造影劑腎病的發生率沒有明顯差異，11個證據體GRADE分級為低級或極低級（表5）。5篇文獻[11，12，13，14，33]研究結果顯示單純罪犯血管血運重建篇治療與早期完全血運重建（未分類）治療的患者造影劑腎病的發生率沒有明顯差異，5個證據體GRADE分級為低級或極低級，見表6。

2.4.2.2　出血事件

15篇文獻[11，12，13，14，16，23，24，25，26，27，29，30，31，33，34]納入了完全血運重建對出血事件的安全性分析。10篇文獻[16，23，24，25，26，27，29，30，31，34]結果顯示，單純罪犯血管血運重建與完全血運重建（未分類）治療的患者出血事件的發生率沒有明顯差異，10個證據體GRADE分級為低級或極低級（表5）。5篇文獻[11，12，13，14，33]結果顯示，單純罪犯血管血運重建與早期完全血運重建（未分類）治療的患者出血事件的發生率沒有明顯差異，5個證據體GRADE分級為極低級或低級，見表6。

2.4.2.3　腦卒中

11篇文獻[13，14，16，24，25，26，27，29，30，33，34]納入了完全血運重建治療對腦卒中的安全性分析。8篇文獻[16，24，25，26，27，29，30，34]結果顯示，單純罪犯血管血運重建與完全血運重建（未分類）治療的患者腦卒中的發生率沒有明顯差異，8個證據體GRADE分級為低級或極低級（表5）。3篇文獻[13，14，33]結果顯示，單純罪犯血管血運重建與早期完全血運重建（未分類）治療的患者腦卒中的發生率沒有明顯差異，3個證據體GRADE分級為低級或極低級，見表6。

3　討論3.1　完全血運重建治療急性心肌梗死合併多支血管病變的系統評價方法學質量有待提高

本研究通過使用AMSTAR 2量表對納入研究的方法學質量進行評價發現，納入研究的整體方法學質量較低（88%為極低質量研究）。72%的研究沒有預先發表或註冊研究方案，84%的研究未對資金支持情況進行說明，80%的研究未解釋僅選擇RCT作為研究類型的原因，52%的研究沒有說明排除文獻的原因，52%的研究在Meta分析時沒有評價每個研究對結果的影響。上述結果表明，本次納入的系統評價/Meta分析在方法學質量上亟待提高，尤其是在方案註冊、資金來源，文獻篩選及排除文獻的解釋說明方面。

3.2　完全血運重建治療急性心肌梗死合併多支血管病變的系統評價證據質量偏低

在納入研究的證據質量方面，本研究共獲得135個證據體，但僅有8個證據體為高質量證據，17個證據體為中等級質量證據，且中高級別的證據多集中在心源性死亡、心肌梗死、血運重建3個結局指標。導致其他結局指標證據質量降級的主要原因有以下幾點：（1）死亡、造影劑腎病、腦卒中、出血事件等發生率較低，導致事件發生數低於所需水平及置信區間過寬，從而導致不精確性；（2）雖然MACE發生率較高、相應CI較窄，但由於不同臨床研究對MACE的定義不同，導致其具有間接性；（3）從醫學倫理而言，為保證患者的利益，有關血運重建治療的臨床研究難以實施隱藏及盲法，是導致原始研究質量降低的原因之一，而原始研究的質量與系統評價/Meta分析的質量息息相關，進一步導致證據體在局限性方面的降級。

3.3　完全血運重建可以改善急性心肌梗死合併多支血管病變患者的預後

完全血運重建治療是急性心肌梗死合併多支血管病變患者的主要治療方法之一，但其益處並不明確。一些研究者認為，完全血運重建治療可以預防性地對病變血管進行處理，從而減少PCI後心絞痛、血運重建、心肌梗死的發生[37，38]；也有研究者認為完全血運重建治療造成的內皮損傷更重、手術時間更長、造影劑用量更大，可能會影響患者的預後[39，40]。許多研究者使用系統評價/Meta分析的方法對這一問題進行探索，但結果和證據質量參差不齊，難以直接應用於臨床。故本研究使用GRADE分級系統及AMSTAR 2量表對相應研究結果進行評估，以助解決該問題。

本研究發現，系統評價的部分研究結果之間存在不一致性，故選擇較高等級證據體的研究結果作為結論。例如本研究中11篇文獻評估了完全血運重建（未分類）治療對PCI後心源性死亡的影響，其中4個證據體顯示，相較單純罪犯血管血運重建治療，完全血運重建（未分類）治療者PCI後心源性死亡的發生率更低（GRADE分級為中級），1個極低質量的證據體表明二者之間心源性死亡的發生率無明顯差別，此時選擇較高等級證據體的研究結果作為結論，筆者認為，相較單純罪犯血管血運重建治療，完全血運重建（未分類）治療的心源性死亡的發生率更低。

現有研究表明，與罪犯血管血運重建治療相比，完全血運重建治療的PCI後再次血運重建（GRADE分級為高級）、心肌梗死（GRADE分級為高級）和心源性死亡（GRADE分級為中級）的發生率更低。目前，尚無充分的證據顯示單純罪犯血管血運重建與完全血運重建治療之間的死亡率存在明顯差異，也沒有足夠的證據表明單純罪犯血管血運重建與完全血運重建治療之間的腦卒中、出血、造影劑腎病的發生率存在明顯差別。

3.4　未來應對完全血運重建的策略進行深入研究

本研究發現，文獻納入的研究間具有很大的異質性，可能與完全血運重建治療的策略不同相關。主要體現在以下兩個方面：第一，血運重建的時機——早期或擇期完全血運重建，有研究結果顯示早期血運重建可以減少手術費用，降低造影劑和支架的使用數量，減少術後心肌梗死的發生[41，42]；第二，血運重建的方式是基於FFR或冠狀動脈血管造影（coronary angiography，GAG）。FFR是指狹窄冠狀動脈最大血流與同一冠狀動脈正常時最大血流的比值，是評估冠狀動脈功能的金標準[43]，而GAG是從解剖上衡量冠狀動脈狹窄程度的金標準。二者皆可以指導是否進行冠狀動脈血運重建，有研究結果顯示，相較GAG引導下血運重建治療，FFR引導下血運重建治療的PCI後患者再次血運重建的發生率更低[44，45]。由於本研究的目的是評估完全血運重建是否比罪犯血管血運重建更有效和安全，所以僅納入完全血運重建和罪犯血管血運重建進行對比的系統評價，並未納入早期和分期血運重建或FFR和GAG引導下血運重建的對比研究。未來應開展相應研究，進一步探索完全血運重建的最佳策略。

本研究的局限性：（1）為減少原始研究的局限性，提高證據質量，本研究僅納入了基於RCT的系統評價/Meta分析，可能會對研究結果造成一定的偏倚。（2）本研究中大多數原始研究來自高收入國家，男性患者占比明顯高於女性患者，因此研究結果可能不適用於女性和低收入國家。

綜上所述，儘管許多研究人員系統地評估了完全血運重建是否比罪犯血管血運重建更有效及安全，但現有證據只能證明其能減少心源性死亡、再次心肌梗死和血運重建的發生，不能改善全因死亡結局，其對MACE和安全性指標的影響還需要進一步研究。

志謝：感謝北京中醫藥大學研究生院張蓓博士在研究方法上給予的指導和幫助。

本文無利益衝突。

參考文獻略