2023-02-28

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

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一般認為，健康就是不患病。然而，一個人的健康與否與其年齡和所處環境等息息相關，其中衰老是影響人體健康狀態最為重要的因素之一。那麼，如何定義一個具有綜合全面的評判標準的「健康」呢？

國際頂級學術期刊Cell 上發表一篇里程碑綜述長文：Hallmarks of health，介紹了機體健康的八大特徵，從組織、器官、細胞、亞細胞、分子等多個層面，從宏觀到微觀各個層次對健康給出了系統性的新定義，也為探索健康的奧秘提供了指南。今天，我們試著解讀一下。

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健康領域的重大發現

健康通常被定義為沒有疾病，這種定義欠妥。健康的定義應當考慮到生理健康和心理健康的特徵，以及所有器官可檢查衡量的功能正常。健康的特徵不僅僅是各項活力指標，還包括自我穩態平衡的維持。健康的特徵存在於機體的所有組織中。

理想狀態下，健康的特徵應滿足以下三個標準：

（1）與健康狀態相關。

（2）特徵的波動，具有極大的致病性。

（3）對特徵進行實驗性或醫療性的干預，具有廣泛的有益健康的活性。

圖1：健康的八大特徵

在這篇經典綜述中，作者對健康的八大特徵進行區分，包括三大方面，第一是完整的區域劃分，包括屏障完整性、遏制局部變化；第二是良好的穩態維持，包括再循環和更替、迴路的整合、節律振盪；第三是適當的應激反應，包括穩態韌性、激效調節，修復和再生。

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完整的區域劃分

1 屏障完整性

所有的生物都必須通過建立選擇性的屏障來保護自己不受環境的影響，從而保持自身的獨立和減少熵。本文通過列舉細胞器（線粒體和細胞核）、細胞膜、內部屏障（血腦屏障）和外部屏障（腸道、呼吸和皮膚）水平上有限數量的具有代表性的例子，來說明選擇性屏障完整性對維持健康的重要性。

圖2A：屏障完整性的破壞對健康的影響

1.1 線粒體膜完整性

為了維持氧化磷酸化的電化學梯度，線粒體內膜必須保持接近不滲透的狀態，但同時必須促進離子和代謝物的轉運。線粒體外膜必須保留潛在的危險分子（如細胞色素C和凋亡誘導因子）。線粒體膜透化可對外膜和內膜產生不同的影響，是細胞凋亡內在途徑和許多壞死細胞的中心協調事件（如神經元興奮性中毒和缺血再灌注損傷）。避免過多的線粒體膜透化（MMP）對維持細胞和機體健康是至關重要的。

1.2 核膜完整性

核膜中含有小孔，能夠使分子能夠有選擇性地穿過核膜。核膜孔道允許小分子代謝物和蛋白質自由擴散，同時可轉運較大的蛋白質，允許mRNA外出，但不允許DNA外出。參與轉運的核孔損壞，與衰老和一些廣譜疾病有關。

1.3 細胞膜完整性

細胞膜的屏障可維持細胞活力，避免細胞內物質溢出到胞外，而細胞內物質的溢出會導致強烈的炎症反應。離子穩態失調，可能由成孔蛋白激活引起細胞膜被動破裂。

1.4 血腦屏障完整性

血腦屏障（BBB），可主動阻止許多親脂性小分子自由擴散，並將代謝廢物和澱粉樣蛋白從大腦間質液中轉運到血液中。BBB功能障礙與神經系統疾病有關。BBB功能障礙，可由異常內皮細胞和/或星形膠質細胞信號傳導引起，導致血液來源的神經毒性蛋白的局部積聚，以及受遺傳影響的神經變性相關蛋白的清除減少。

1.5 腸道屏障的完整性

腸道屏障由粘液、上皮層和上皮間充質屏障組成。在腸道上皮頂端和基底外側間有選擇性屏障，允許溶質在細胞旁轉運。上皮間充質屏障在腸道免疫細胞中起重要作用。聚集在腸道相關淋巴組織的腸上皮細胞，有助於抗病原體防禦和上皮細胞修復。腸道菌群的生態失調會損害腸道屏障功能，且與多種疾病密切相關（包括炎症性腸病、乳糜瀉、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病）。

1.6 呼吸道屏障完整性

呼吸道黏膜由纖毛細胞、粘液細胞和未分化基底細胞組成，允許在空氣和血液之間交換O2和CO2，同時確保氣道表面有適當厚度的液體和成分。急性呼吸窘迫綜合徵的主要特徵是滲出液增加和肺水清除障，黏液纖毛、抗菌物質和細胞間連接的缺陷，以及局部微生物的變化。

1.7 皮膚完整性

皮膚是人體最大的器官，覆蓋身體外表面，維持身體健康。皮膚構成了多層屏障，可防止病原體、物理或化學損傷和過度失水，調節熱量和合成維生素D。皮膚屏障中多種細菌，通過增強其屏障功能提供健康好處。然而，皮膚微生物也會造成損害並促進各種病變。除了起源於皮膚的皮膚病外，衰老和大多數全身性疾病也會導致皮膚形態和功能的特徵性改變。

一句話：完整的屏障是健康的共同特徵。

2 遏制局部變化

人體一生都在不斷地受到無痛的或明顯的局部擾動，這些擾動可能源於內部的「意外」（包括DNA修復失敗、表觀遺傳細胞身份的丟失、功能失調的細胞器或蛋白質的積累等）。此外，外部因素（包括侵入的病原體、機械、化學或物理創傷）也經常引起局部擾動並破壞屏障。在所有這些情況下，為了維持健康狀態，必須限制局部擾動，避免其擴散到全身，導致全身性疾病。

圖2B：局部擾動遏制對健康的影響

2.1 屏障修復

在細胞內，核膜破裂之後可能會進行自我修復。在組織層面，去除皮膚角質形成細胞，會觸發細胞快速代償性增殖，伴有抗微生物滲出液的滲出。在細胞水平，局部創傷，會引發快速傷口癒合反應。老年人的傷口癒合能力下降，增加了對慢性和全身併發症的易感性。但是，過度的傷口癒合，則會造成局部TGF-β的過量產生，從而造成組織纖維化和疤痕組織的生成。

2.2 異物劃分

外界異物（包括侵入的病原體在內）侵入皮膚或黏膜屏障，引起多種反應，使其與周圍組織隔離並限制其進程，尤其是不能通過吞噬作用清除時。最快速清除機制之一是細胞外捕獲網，中性粒細胞通過釋放DNA和抗菌蛋白構建胞外捕獲網，可用於局部控制病原體入侵。但如果發生在全身水平，則有致病性。局部血管收縮和血栓，不僅有助於止血，還有助於防止入侵病原體傳播和毒素擴散。囊泡化是較慢過程，異物被成纖維細胞和膠原蛋白包圍，通過異物反應將其與健康組織隔離。碎片、寄生蟲入侵和腫瘤抑制期間通常會發生這個過程。

2.3 炎症的自限性

在生理環境中，炎症在空間和時間上受到多種機制的限制。空間限制，確保炎症的局部作用，避免繼發的全身反應。時間限制或消退，是消除炎症的主要原因。炎症消退，避免了久性器官功能障礙和纖維化引起的組織損傷（例如皮膚疤痕組織、肺氣腫和肺纖維化、肝臟纖維化、腎臟腎小球纖維化或大腦中神經膠質增生）。抗炎藥被用於治療慢性炎症疾病，可能具有相對廣泛的改善健康的作用（包括阿司匹林和促炎因子抑制劑）。

2.4 抗腫瘤免疫監視

如果免疫監測失敗，通常由遺傳和表觀遺傳變化積累引起細胞癌變，最終導致癌症發生。通常在腫瘤三級淋巴結構中，免疫抑制可以成功誘導CTL（細胞毒性T淋巴細胞）。抑制纖維化包裹，有利於腫瘤細胞增殖，並阻止T淋巴細胞進入腫瘤。腫瘤細胞，通過表觀遺傳主動或「隱藏」腫瘤相關抗原，逃避免疫監視。因此，如果免疫監視失控，腫瘤免疫治療即使在初步成功之後，在晚期也會失敗。相反，免疫監視的預防性刺激可以減少癌症的發生。

2.5 細胞衰老和清除

誘導細胞衰老（細胞周期停滯和衰老相關分泌表型的獲得）的因素，包括基因毒性物質、炎症因子和代謝信號。雖然，在局部損傷後，衰老細胞可能促進傷口癒合和抑制腫瘤，但是衰老細胞在組織和全身水平的積累，分別導致器官功能障礙和老化。

總之，增強癒合、減少炎症、增強免疫反應、改善免疫監測、防止衰老蔓延等措施對健康有著廣泛且積極的影響。

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良好的穩態維持

1 再循環和更替

在接近完美的空間分隔下，由於屏障功能的維持與抑制機制，每個亞細胞、細胞和超細胞單位都會經歷由內源性損傷或外源性應激。為了避免退化，大多細胞成分和細胞本身必須不斷更新，這意味著必須經過主動破壞它們，然後正確地進行更替掉。

圖3. 組織和細胞的回收更新機制

細胞自噬（Autophagy）是最重要的細胞質周期調節機制，這解釋了通過基因操作、熱量限制、周期禁食、生酮飲食、抑制胰島素信號通路等延長了模式生物的健康和壽命。事實上，細胞自噬可保護細胞免於過早凋亡，減少炎症，並改善抗腫瘤免疫監視。

2 迴路的整合

機體的迴路整合，有利於組織層級內部和層級之間的保持整個系統穩定性。機體健康的維持涉及不同迴路之間的串擾，並與中樞和外周生物節律波動同步，以及穩態整合水平。這意味著，疾病並非是「局部」的病理。例如，常見精神疾病（如難治性抑鬱症）與代謝綜合徵相關；而精神障礙或代謝障礙以及癌症，與腸道菌群的變化有關。

3 節律震盪

精準的時序控制對於生物至關重要。超晝夜、晝夜周期和紅外振盪為生理功能提供節律性，並有助於維持機體內穩態。然而，最受關注的生物節律，莫過於晝夜節律（也稱為生物鐘）。晝夜節律改變影響的穩態機制，主要集中在線粒體功能、免疫反應和微生物群控制。

由於生物鐘不規律（輪班工作、睡眠不規律、睡眠質量差、倒時差旅行、社交時差和吃飯時間不規律的原因導致的），可能增加人類疾病的風險（比如癌症、抑鬱症到糖尿病和腸道菌群失調）。在這種情況下，直接對生物鐘給藥的策略，可能有助於預測或改善生理周期中的功能障礙。

圖4. 健康需要從分子、細胞到器官、整體的不同網絡成功集成

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有效的應激反應

1 穩態彈性

生理指標通常保持在相對恆定的水平。這些指標（血液PH值、滲透壓、動脈氧分壓和二氧化碳分壓、血糖等）的變化，通常會導致慢性疾病。因此，對通過損害控制、適當的應激反應和不斷重塑來穩態恢復的能力是維持健康的標誌。穩態恢復力與遺傳、神經、代謝、免疫和腸道菌群都有關係。

穩態彈性涉及三個方面：

（A）健康不斷受到多種應激的威脅

（B）穩態與疾病放大效應

（C）激素調節

穩態彈性機制失效，最終導致衰老和疾病。通過增強體內穩態恢復功能，有望促進健康。由於過度應激或恢復能力減弱，導致穩態恢復機制的喪失，最終導致衰老和疾病。由此說明：增強穩態恢復功能的干預措施，是促進身體健康的有效戰略手段。

圖5. 受到應激源的威脅，機體穩態各種應對

2 激效調節

激效調節，顧名思義，類似激素效果一樣的調節，以小博大，以四兩撥千金也（步步先生注）。激素的功能，簡單來說即低劑量的毒素會引起保護性反應，防止生物體在接觸更高劑量的相同毒素時受到傷害。現在，「激素」一詞被廣泛用於描述低劑量的應激源通過激素的作用，引起細胞和生物體產生適應性反應，維持機體穩態，並增加生物可塑性。

健康壽命是指機體在適當的飲食和身體活動下，處於合理健康狀態的時間長度。值得注意的是，幹細胞對低劑量的電離輻射、缺氧和化合物表現出興奮反應，這有助於提高在修復心血管或神經損傷方面的治療潛力。

如何利用這一原理增進健康？例如低劑量輻射、低濃度化學物質、低強度飲食干預等手段，達到穩定基因組、清除自由基等保護效果，從而延長健康壽命。總之，對低劑量的廣泛的化學、物理、藥理學和營養應激源的激素反應可以保護免受後續威脅。

3 修復和再生

在人的一生中，機體健康不斷受到內在和外在損壞的威脅。面對各種損傷，機體必須修復這種表面損壞，同時還需要修復或再生這種受損的功能，才算實現完全的修復（包括DNA和蛋白質等分子，也涉及內質網、線粒體、溶酶體等細胞器，還涉及組織水平的修復和再生）。

幹細胞有修復組織損傷和促進適應性、補償性應答的功能。值得一提的是，幹細胞居然在成年大腦中也存在（步步先生註：以前成人體內到底有沒有神經幹細胞，人們是比較懷疑的）。神經幹細胞有自我更新能力，並且能夠生成終末分化的神經元和膠質細胞，不過，大部分組織特異性幹細胞是無法產生整個器官的，除肝臟外，肝臟幹細胞能夠產生具有完備功能的肝小葉。隨著年齡的增長，幹細胞修復或復原成年組織的能力會逐漸下降。

幹細胞有望修復病變或衰老組織器官。在臨床方面，iPSC衍生細胞將為諸多疾病帶來新的細胞治療手段（包含糖尿病、心肌梗塞、帕金森症和脊髓損傷等），人類歷史上，第一項成功利用iPSC衍生細胞進行治療的案例是老年黃斑變性。

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文末小結

「逝者如斯夫」，隨著年齡不斷增長或意外，人類總會與健康不告而別。健康的所有八個特徵都不是獨立存在的，他們彼此密切相關。文章上面也提到了，健康的特徵可分為三大類型：

（1）完整的區域劃分：屏障的完整性、遏制局部變化。

（2）良好的穩態維持：再循環和更替、迴路的整合、節律振盪；

（3）適當的應激反應：穩態彈性、激效調節，修復和再生。

圖6. 健康損害的時空軌跡

最後，概括一下。第一個方面要保證完整區域劃分，包括兩部分：一是維持亞細胞結構完整性；二是即使發生故障，也被限定在局部範圍內。顯而易見，兩部分都需要細胞保持完整區域劃分。第二個方面要保證良好的穩態維持，包括三部分：一是及時清理廢物。主要通過泛素-蛋白酶體途徑和細胞自噬途徑等將錯誤摺疊的蛋白和受損的細胞器清除乾淨。二是快速有效地信號整合。有效地整合信息，才能更好地應對細胞內外的各種應激壓力。三是維持正常的節律。節律的紊亂是機體功能紊亂的誘導因素。第三個方面要保證適當的應激反應。不僅機體內部快速地進行著新陳代謝，機體所處的外部環境也變化莫測。應對方案，一是穩態彈性，二是穩態調控，三是修復和再生。

健康長壽是人類的終極目標，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。機體健康存在八個特徵，包括完整區域空間劃分（屏障的完整性和局部擾動的遏制），良好的穩態維持（再循環和更替、迴路的整合、節律振盪），還有一定的應激反應（穩態彈性、激效調節，修復和再生）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特徵的逐漸退化有關，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。

最後一句話概況，健康可不只是沒有病，還需要可量化的指標予以直接描述，這就八大特徵。