LN近年有哪些新鮮事？

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以致病性自身抗體和免疫複合物形成並介導組織和器官損傷的自身免疫疾病，其中約20%-40%的患者會累及腎臟，從而發展至狼瘡性腎炎（LN）。更重要的是，LN使患者腎衰竭的發病率大大增加了45倍，死亡的風險更增加有3倍之多。

LN的發病機制目前尚未明確，可能涉及外周血和腎臟中某些基因的表達，表現為B細胞自我耐受性喪失、自身抗體的分泌以及腎臟的慢性炎症。在當前的LN診療中，患者的復發率較高，導致SLE患者死亡率增加。因此，開發更有效、副作用更小的治療方法仍然是該領域亟待解決的問題。

在SLE中，沒有一個器官像腎臟這樣受到如此多的關注。2019-2022年，Annals of the Rheumatic Diseases發表了多篇論文，進一步闡明了LN的發病機制，推進了LN的管理。在本文中，我們根據發表在Annals of the Rheumatic Diseases的相關綜述^[1]對近年來LN的發病機制和治療管理的新觀點以及新進展進行了總結和整理，以饗讀者。

SLE患者為什麼會發展為LN？

▌ 一、這是基因與環境的相互作用

合併嚴重疾病（包括LN）的SLE患者具有較高的遺傳風險評分（基於57個SLE風險位點計算），並且更有可能更早地發生狼瘡，有更多受累器官損害以及更低的生存率。

▌ 二、STAT4風險基因與吸菸、IFN-α的共同作用

▌ 三、SLE與腎功能損傷反應擁有共同遺傳基礎

在一項薈萃分析中，研究者首次發現SLE、白蛋白/球蛋白比率和非白蛋白之間存在顯著的遺傳相關性。除了SLE自身抗體的直接損害外，這些共同的遺傳基礎可能提示SLE風險和腎功能受損的共同通路。

▌ 四、SLE的內環境:腸道菌群失調可能引發LN

新的證據表明，腸道菌群失調可能在SLE的發生和發展中也起著至關重要的作用^[3]。與其他風濕性疾病（如脊柱關節炎和類風濕關節炎）類似，腸道等上皮表面也可能構成LN的發病原因，通過toll樣受體（TLRs）和其他病原體相關和損傷相關的分子模式刺激抗菌和自身抗體反應。

▌ 五、LN中未被重視的細胞——中性粒細胞：

LN患者中中性粒細胞自噬增加，導致NETosis（中性粒細胞的炎性細胞死亡方式）增加。即使在沒有完整的中性粒細胞的情況下，NET仍然存在於終末器官組織中，激活駐留細胞並促進血栓炎症和纖維化。

▌ 六、LN中不可忽視的B細胞

一項研究顯示，SLE記憶B細胞中存在氧化磷酸化（OXPHOS）/線粒體功能障礙。

推陳出新：LN治療管理的新探索

▌ 早期診斷——SLE風險概率指數的推出，診斷靈敏度大大增加

SLE的診斷往往具有重大的挑戰，特別是在症狀不明顯的早期階段。SLE風險概率指數（SLERPI）是一個基於機器學習的模型，包括14個可變加權的臨床和血清學特徵，可以產生個體化的SLE風險概率，從而將SLE分為不可能、可能、可能性大和確定^[5]。

該模型對SLE（包括早期和嚴重形式的SLE，如LN）與其他風濕病診斷具有非常高的敏感性和特異性。SLERPI中與LN相關的項目評分如下：蛋白尿大於500 mg/24小時-4.5分；陽性ΑΝΑ：-3分；低C3、低C4-2分；抗DNA或抗磷脂抗體-2.5分。SLERPI對LN的診斷靈敏度高達98%。

▌ 近年來腎臟預後逐漸改善

在2008年首次發布的EULAR SLE建議的推動下，過去十年來歐洲中心對LN的認識不斷提高，促進LN的早期認識和更好的臨床結局，ESKD發生率由20%降為10%。在381例患者的隊列中^[6]，在1年內達到EULAR/ERA-EDTA反應標準的患者具有良好的腎臟預後。在該隊列中，治療12個月後，分別有58%、26%的患者達到完全緩解和部分緩解。在10.7年的中位隨訪期間，53名患者發展為CKD。隨訪15年時，完全緩解、部分緩解和12個月無緩解患者的無CKD生存率分別為95.2%、87.6%和55.4%。

▌ 維持免疫抑制治療（IST）的最佳持續時間尚不清楚

WIN-Lupus試驗測試了對於增殖性LN患者，在2-3年後停用IST是否優於繼續使用IST兩年^[7]。在2011年至2016年期間，96名患者被隨機分為繼續（n=48）或停止治療（n=48）。與繼續IST治療（12.5%）患者相比，停止IST治療（27.3%）患者的LN復發率明顯增加。在繼續IST治療的患者中，嚴重的SLE發作（腎或腎外）較少（5/40 vs 14/44）。這些數據證實了先前的報導，即停藥與嚴重SLE發作的高風險相關。

▌ 誘導治療：他克莫司可能是MMF的替代選擇

LN的隨機對照試驗（RCTs）表明^[8]，在治療至少5年後，各種治療方案在腎功能保存方面的差異可能更為明顯。一項大型LN患者的10年隊列研究中，採用MMF或他克莫司誘導治療，隨後採用硫唑嘌呤維持治療，兩種方案在LN發作或腎功能下降方面沒有顯著差異。在第18個月，尿蛋白肌酐比值（UPCR）≤0.75 和eGFR≥80 mL/min最能預示良好的預後。維持治療少於5年與更高的LN發作有關。

研究者得出結論，他克莫司可作為替代MMF的LN誘導療法，治療目標是在第18個月達到UPCR≤0.75和eGFR≥80 mL/min。維持治療最好持續5年或更長時間，特別是高危患者。

▌ 正在探索的新療法

雙重治療：將不同作用機制相的免疫抑制劑結合，可能會產生協同效應。例如低劑量MMF-他克莫司組合、新型的鈣調磷酸酶抑制劑Voclosporin等。
新型B細胞靶向療法：例如利妥昔單抗和貝利尤單抗聯合治療對難治性LN更優越。
靶向I型干擾素：例如Anifrolumab。
雙靶點單克隆抗體：rozibafusp alfa在類風濕關節炎中的安全性已被證明，相關RCT正在針對LN進行研究。
其他細胞和細胞因子靶點：例如針對B細胞表面抗原和生長因子的治療藥物。

除了上述討論的論文外，Annals of the Rheumatic Diseases還發表了其他與LN相關的論文，提供了有關LN發病機制、新靶點和治療方法、管理策略和建議以及藥物的新數據。這些論文的主要發現在以下圖片中進行了總結。儘管LN中的一些問題仍有待進一步完善，但很明顯，在理解和管理SLE這一最關鍵方面已經取得了重大進展。