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多系統受累，多手段診療

作者｜何銀海

白塞病是一種以血管炎為基礎病理改變的慢性、復發性炎症性疾病，主要表現為反覆發作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、葡萄膜炎和皮膚損害，亦可累及周圍血管、心臟、神經系統、胃腸道、關節等。

近日，在一年一度的風濕病學盛會——歐洲抗風濕病聯盟學術大會（EULAR）2023中，來自伊斯坦堡大學醫學院的Gulen Hatemi教授分享了白塞病診斷、管理、治療新進展，本篇文章將精彩內容進行整理，讓我們一起來學習吧！

診斷技術在發展，結果解讀在優化

傳統針刺試驗（皮膚過敏反應測試）是診斷白塞病的重要手段，但多年來因其敏感性不斷下降，因此臨床上的使用頻率不斷減低。

近來，研究發現，在針刺基礎上，額外使用多糖肺炎球菌疫苗能提高白塞病診斷試驗的敏感性和特異性。今年最新的一項研究，結果顯示聯合使用23價多糖肺炎球菌疫苗（PS-23）診斷活動期患者的敏感性和特異性高達64.3%和100%[1]。

針對不同系統受累的白塞病相關診斷，也出現了新趨勢。

1 白塞病葡萄膜炎

2021年發布的白塞病葡萄膜炎分類標準，並未涵蓋非肉芽腫性質的、螢光素血管造影顯示毛細血管滲漏、伴視網膜神經纖維層缺損的葡萄膜炎，同時根據國際診斷標準，大約20%的患者在發病期並不滿足該標準。

為進一步完善，同年，Ilknur Tugal-Tutkun團隊開發了一種僅基於特徵性眼部表現的白塞病葡萄膜炎的診斷路徑（包含了視網膜浸潤、視網膜神經纖維層缺損、閉塞性視網膜血管炎、瀰漫性視網膜毛細血管滲漏等病例），這將有助於白塞病葡萄膜炎的早期診斷與鑑別診斷（圖1）[2]。

圖1. 基於分類回歸分析的白塞病葡萄膜炎診斷路徑

近年來，新的成像技術也被用於白塞病眼部情況的評估。

  • 螢光素血管造影（FA）：早期發現和監測後段炎症的金標準，且寬視野FA可檢測周邊視網膜的滲漏和非灌注情況。


  • 光學相干斷層掃描（OCT）：非侵入性手段，可用於監測白塞病葡萄膜炎。


  • 光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）：高解析度成像模式可顯示視網膜和脈絡膜毛細血管，但不能檢測到血管/毛細血管滲漏，不能代替FA監測白塞病葡萄膜炎。


  • 雷射閃光測定法（LFP）：可精準測量水蛋白，高LFP-閃光水平表示亞臨床後段炎症，或許可作為FA滲漏的替代標誌物。


2 脈管系統

白塞病影響了全身上下大部分動靜脈系統，以動靜脈血栓以及動脈瘤表現為主，尤其是血栓發生。因此當患者出現下列特徵，並伴有血栓時，應考慮診斷白塞病，並且及時進行四肢都卜勒超聲、胸部CT血管造影、腹部都卜勒或CTA、超聲心動圖、顱腦核磁共振、血管造影等檢查。

1) 年輕男性；

2) 無潛在血栓風險；

3) 抗凝反應差，血管再通不良，易復發；

4) 累及多個血管部位，並向近心端延伸伴復發；

5) Budd-Chiari氏綜合徵，常累及下腔靜脈；

6) 心內血栓——累及右心和上腔靜脈。

➤為何白塞病患者比普通人群發生血栓概率更高呢？

了解影響因素，或將有助於診斷。目前，炎症介導血栓形成是熱點話題，一些研究探索了其可能介導血栓形成的途徑：

  • 全身性炎症引起黏附分子表達增加，增強白細胞、微粒和血小板的結合；


  • 活化的白細胞表達促凝組織因子，激活X因子，產生凝血酶；

  • 中性粒細胞產生中性粒細胞胞外陷阱（NETs），為紅細胞、血小板和促凝劑分子提供了促進血栓形成的支架。

圖2. 炎症介導血栓機制[3]

除了炎症，血管本身也是影響因素之一。

  • 靜脈管壁增厚會加速血栓形成；

  • 有研究發現，微血管成像技術顯示82%的白塞病患者具有靜脈壁炎症性結節病變；


這些提示了PET/CT技術有助於動脈相關非炎症性損傷的鑑別診斷，不過對於白塞病的診斷特異性及疾病活動度相關性有待研究者進一步探索。

3 神經系統

一項最新的關於白塞病腦神經受損分布模式分析結果顯示，最常受影響的實質結構是延髓腦橋、中腦和間腦區域（圖3）[4]。

圖3. 復發期間病變分布圖（MRI）

Gulen Hatemi教授推薦根據臨床徵象，結合MRI+CSF檢查，做出診斷（圖4）。

圖4. 白塞病神經系統疾病推薦診斷路徑

MRI結果+CSF檢查結果（至少滿足一項）

（上下滑動可查看完整結果）

MRI結果：

急性-亞急性期（≤6周）

  • 中腦病變：非均相釓增強，存在大面積模糊邊界

  • 半球/腦幹病變：室周、垂直的卵圓形病灶；「U、C或S」形皮質旁病灶；顱後窩邊界離散的小病灶

  • 縱向廣泛的中央脊髓病變：≥3個節段；T2W軸向脊髓圖像顯示運動神經元模式

  • 短節段病變

慢性期（＞6周）

  • 高劑量類固醇後MRI顯示病變消退，且無增強（4/6周後）

  • 隨訪（MRI）：T1相低信號，T2相高信號；腦幹-間腦萎縮伴第三腦室增大


CSF結果：

急性-亞急性期（≤6周）

  • 淋巴細胞增多症（≥20個細胞/mm3）

  • 蛋白水平升高（>45mg）

  • 寡克隆免疫球蛋白G 缺乏（OCB）

  • IL-6水平升高


慢性期（＞6周）

  • 腦脊液細胞增多（中性粒細胞為主）

4 胃腸損傷

主要依靠腸鏡診斷：小於5個橢圓形、邊界離散的深穿透潰瘍。

其他影像技術也協同改善了胃腸疾病診斷，包括：

  • CT/MR腸道造影：提高診斷精準度

  • 超聲：多見局灶性病變和大潰瘍

  • 膠囊內鏡：用於評估小腸受累情況（25%的Gl症狀患者表現出孤立性小腸受累）

治療方案更優化，隨訪評估更精準

針對各個系統相關疾病，專家給出了相應的管理與治療建議（圖5-9），5張圖總結，值得收藏！

1 眼部治療

圖5. 眼部管理與治療路徑

2 中樞神經系統受累治療

圖6. 中樞神經系統病變管理與治療路徑

3 動脈系統受累治療

圖7.動脈系統病變管理與治療路徑

4 胃腸道受累治療

圖8. 胃腸病變管理與治療路徑

5 皮膚、黏膜、關節受累治療

圖9. 皮膚、黏膜、關節病變管理與治療路徑

結合上述路徑，白塞病治療模式的改變主要體現在：

  • 對秋水仙鹼反應不足的口腔和生殖器潰瘍患者，阿普司特可能優於免疫抑制劑


  • 對葡萄膜炎患者可以考慮一線TNF抑制劑

  • 對於玻璃體細胞陽性的患者，若有其他危險因素，可採取治療

  • TNF抑制劑可用於動脈瘤和大靜脈血栓患者的誘導治療

  • 對於血管、神經系統和胃腸道受累的維持治療，TNF抑制劑優於硫唑嘌呤

白塞病的診療均有了新進展，為患者和臨床醫生帶去希望，但是這並非終點，新的問題，新的思考，新的研究旅程必將一直進行，為白塞病患者的未來帶去新的曙光。

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參考文獻：

[1]Deniz R, Emrence Z, Yalçınkaya Y, Artım Esen B, İnanç M, Öcal ML, Gül A: Improved sensitivity of the skin pathergy test with polysaccharide pneumococcal vaccine antigens in the diagnosis of Behçet disease. Rheumatology 2022, 62（5）:1903-1909.

[2]Tugal-Tutkun I, Onal S, Stanford M, Akman M, Twisk JWR, Boers M, Oray M, Ozdal PC, Kadayifcilar S, Amer R et al: An Algorithm for the Diagnosis of Behcet Disease Uveitis in Adults. Ocular Immunology and Inflammation 2021, 29（6）:1154-1163.

[3]Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA: Venous thromboembolism. The Lancet 2021, 398（10294）:64-77.

[4]Emekli AS, Ersözlü E, Emekli MA, Gündüz T, Kürtüncü M: Lesion distribution pattern of parenchymal Neuro-Behçet's disease using probability mapping. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2022, 58:103457.

責任編輯：芋子

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