2023-08-02

前言

吲哚-3-甲醛類化合物是吲哚甲醯化的產物，是重要的精細化工原料，也是很多雜環化合物的支撐骨架，3-吲哚甲醛類化合物呈現出了廣泛的藥理活性，被應用於治療止吐、降壓、抗腫瘤、抗炎、抗抑鬱等諸多病症中。

在高壓條件下最高產率以達到90%，該反應設備要求高，環境污染大，對於雜環和芳胺等底物該反應產率較低。

實驗部分

主要儀器與試劑AvanceIII型400MHz核磁共振儀；CO-11-6-6型多模塊式碳化矽微通道反應器；HG-G1-A型製冷加熱控溫系統；AgilentTechnologies5973N型質譜儀。

吲哚、2-甲基吲哚、4-溴吲哚、4-甲基吲哚、5-溴吲哚、5-氯吲哚、5-碘吲哚、5-甲基吲哚、5-氨基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-叔丁基吲哚、5-吲哚甲醛、5-乙醯基吲哚、5-硝基吲哚、7-氟吲哚、7-甲氧基吲哚。

實驗室小試操作：50mL和10mL的Schlenk瓶放入磁子和橡皮塞，放入冰水浴中備用，向50mL的Schlenk瓶中加入（117.1mg）1mmol吲哚（1a），以及5.0mLDMF。

向10mL的Schlenk瓶中加入5.0mLDMF和（214.6mg）1.4mmolPOCl3，攪拌5min後用注射器將混合液體緩慢滴加到常溫下的50mL的Schlenk瓶中，然後反應溫度升至45℃攪拌反應1.5h，結束後把混合物倒入冰水中，接著加入0.4mol/L的氫氧化鈉溶液25mL並加熱到100℃，自然冷卻至室溫或放入冰箱中有白色結晶析出，抽濾，洗滌，乾燥，得到123.3mg淡黃色晶體，核磁表徵確認結構，產率為85%。

微通道反應器合成操作：首先向微通道中通入氮氣，設置溫度為25℃，接著向充入氮氣的500mL的三口燒瓶中加入0.3mol吲哚和300mLDMF，充分溶解後，依次接入流速為20mL/min的泵；向另外充滿氮氣的500mL三口燒瓶中先加入300mLDMF，在攪拌情況下加入0.48molPOCl3，然後接入20mL/min的泵。

準備工作完成後，開啟兩個泵，使物料流入微通道反應器內混合併反應，先通入2min使物料充滿微通道，然後計時開始，TLC檢測反應進度，物料在微通道反應器內停留時間54s，反應後的物料加入到500mL冰水中攪拌15分鐘淬滅，然後加入0.4mol/L的氫氧化鈉溶液煮沸後冷卻，結晶析出後進行抽濾，洗滌，烘乾稱重，得到39.2g淡黃色針狀結晶固體，產率90%。

實驗室小試操作同化合物2a，194.9mg淺紅色晶體，產率為87%，微通道反應器合成操作同化合物2a，28.2g淺紅色晶體，產率為84%，實驗室小試操作同化合物2a，145.5mg白色晶體，產率為81%，微通道反應器合成操作同化合物2a，20.4g白色晶體，產率76%。

實驗室小試操作同化合物2a，243.9mg淺黃色晶體，產率為90%，微通道反應器合成操作同化合物2a，34.5g淺黃色晶體，產率85%，實驗室小試操作同化合物2a，183.7mg白色晶體，產率為82%，微通道反應器合成操作同化合物2a，27.2g白色晶體，產率81%。

實驗室小試操作：50mL的Schlenk瓶中加入131.2mg（1mmol）2-甲基吲哚和5.0mLDMF，向10mL的Schlenk瓶中加入DMF5.0mL和214.6mg（1.4mmol）POCl3，攪拌5min後用注射器將混合液體緩慢滴加到常溫狀態下的50mL的Schlenk瓶中，加完後將反應溫度升至45℃，攪拌反應1.5h。

反應結束後混合物倒入冰水中，加入25mL（0.4mol/L）氫氧化鈉溶液，加熱到100℃，將反應瓶自然冷卻至室溫，濃縮旋蒸，用乙酸乙酯進行萃取，分液，乾燥，進行柱層析純化樣品，洗脫劑為V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=3:1，旋幹得到108.3mg白色固體，產率為68%。

微通道反應器合成操作：首先向微通道中通入氮氣，溫度設置為25℃，接著向充入氮氣的500mL的三口燒瓶中加入0.15mol2-甲基吲哚和300mLDMF，充分溶解後，依次接入流速為20mL/min的泵，向另外充滿氮氣的500mL三口燒瓶中先加入300mLDMF，在攪拌情況下加入0.24molPOCl3，然後接入20mL/min的泵。

準備工作完成後，開啟兩個泵，使物料流入微通道反應器內混合併反應，先通入2min使物料充滿微通道，然後計時開始，檢測反應程度，物料在微通道反應器內停留時間54s，反應後的物料攪拌5min後加入冰水進行淬滅反應，然後加入0.4mol/L氫氧化鈉溶液煮沸後冷卻至室溫。

濃縮旋蒸，用乙酸乙酯進行萃取，分液，乾燥，進行柱層析純化樣品，洗脫劑為V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=3:1，旋幹得到15.5g白色固體，產率65%。

對於吲哚-3-甲醛，嘗試了一次公斤級的生產，微通道儲料罐一個儲存4.0mol吲哚和2.0LDMF，另一個儲存罐放置6.4mol三氯氧磷和2.0LDMF，進料泵流速均為20mL/min，停留時間為54s，通完時間為100min，產量為0.5公斤，按照一個工作日8h來計算，一天可以生產2.4公斤。

合成條件篩選

針對實驗室小試條件和微通道反應器合成工藝中的反應時間、反應溫度、POCl3用量、溶劑等影響因素進行了優化。

實驗室小試條件：1.0mmol吲哚、1.4mmolPOCl3和8mLDMF，考察反應溫度對反應產率的影響，實驗結果見圖1。

由圖可知，溫度對反應的影響比較大，0℃時由於反應溫度較低，反應物沒有完全反應，產率較低；隨著反應溫度的升高，在45℃時反應產率達到最高，繼續升溫副產物增加，產率反而下降，最終確定反應溫度為45℃。

實驗室小試條件：1.0mmol吲哚、1.4mmolPOCl3和8mLDMF，考察反應時間對反應產率的影響，實驗結果見圖2。

可以看出反應時間在1.5h的時候產率達到最大，繼續增加反應時間會有副產物產生，導致產率降低，確定反應時間為1.5h。

在1mmol吲哚和8mLDMF，溫度45℃，反應時間1.5h的條件下，考察了POCl3用量對反應的影響，實驗結果見圖3。

可以看出POCl3用量在1.2eq以下時吲哚有剩餘，轉化率和產率均較低；當POCl3用量增加到1.6eq時，吲哚完全轉化，繼續增加POCl3會浪費試劑和產生副產物，因此選擇POCl3用量為1.4eq。

在1mmol吲哚和1.4mmolPOCl3，溫度45℃，反應時間1.5h的條件下，考察了不同溶劑對反應的影響，反應結果見圖4。

發現二氯甲烷、乙酸乙酯作為溶劑時後處理過程繁瑣；四氫呋喃與水互溶，故產率並不是很高；DMF和乙醇同樣與水互溶，有意思的是使用DMF時產品可以結晶析出，因此選擇DMF以達到好的結晶效果。

綜上所述，通過篩選，優化反應條件為：DMF既作為反應溶劑也作為反應物，POCl3用量為1.4eq，溫度45℃，反應時間1.5h，可以達到比較理想的產率。

所使用的微通道反應器由進料泵、反應通道和製冷-加熱控溫系統組成，反應通道所用材料為碳化矽，反應器由微管路和外殼組成，製冷-加熱控溫系統對於反應通道的加熱和製冷通過導熱矽油完成，如圖5所示。

反應物料從進料泵進入反應通道混合反應，經過出料口從反應通道流出，所使用的微通道系統如下圖6所示。

①和②為反應原料儲存罐，①儲存DMF和吲哚，②儲存DMF和POCl3，原料準備好後由進料泵③和④（圖6）輸入到反應裝置⑤進行兩種物料混合併進行Vilsmeier-Hacck反應，反應完成後經導出管進入產品儲存器⑥，混合物再進行淬滅和結晶提純，產品經核磁表徵，微通道反應器的總容積為6×6=36mL。

從POCl3用量、微通道流速、反應物通過時間、反應溫度等因素來確定微通道反應器合成條件。

微通道反應器合成條件：0.15mol吲哚和400mLDMF，溫度25oC，進料泵的流速均為20mL/min，反應物在微通道內通過時間為54s，考察了POCl3用量對反應的影響，實驗結果見圖7。

可以看出隨著POCl3用量的增加反應產率逐漸升高，達到1.6eq時吲哚轉化率為100%，同時產率達到最高，繼續增加到1.8eq時產率降低，造成POCl3浪費，同時配比太高會導致反應速率過快，造成微通道的堵塞以及生成其他的副產物，因此POCl3的用量為1.6eq。

通過調整進料泵的加料速度來控制停留時間，在0.15mol吲哚、400mLDMF和0.24molPOCl3，溫度25℃的條件下，考察了停留時間(加料速度)對反應的影響，實驗結果見表1。

隨著停留時間變長，產率從62%升高到91%，繼續降低加料速度停留時間過長反而產生副產物導致產率降低，因此加料速率確定為20mL/min，此時停留時間為54s，反應產率91%。

0.15mol吲哚，400mLDMF和0.24molPOCl3的條件下，反應物通過時間為54s，進料泵流速均為20mL/min，考察溫度對反應的影響，實驗結果見圖8。

發現從0℃升到25℃時產率逐漸升高，且均在80%以上，25℃時產率達到最高90%，繼續升溫反而導致副產物生成，說明溫度對反應的影響較小，這表明微通道反應器內反應物混合均勻，反應速率加快。

綜上所述，微通道反應器合成3-吲哚甲醛的條件為：POCl3用量1.6eq，溫度25℃，進料泵流速均為20mL/min，即通過時間為54s，DMF作為溶劑和反應物，通過對比實驗室小試和微通道合成，發現微通道反應器的生產效率大大提升。

達到同樣的產率小試要1.5h，微通道反應器則54s就能完成；在生產規模上，微通道反應器的36mL的容量反應1.5h可以得到百克產品，而50mL的Schlenk瓶反應1.5h只能完成毫克級別生產。

底物普適性研究

本文拓展了底物，考察不同取代基對該反應的影響。使用最小量0.15mol原料來進行反應，通過重結晶提純，其他產品採用柱層析進行純化處理，實驗結果如表2所示。

所有產物均進行了表徵，確認了化學組成，可以發現微通道反應器進行的克級規模生產，整體產率比實驗室小試條件下稍低，這是因為克級規模生產在進行後處理過程中產物結晶不完全導致的。

在14個衍生物中，不管苯環上取代基是吸電子的還是供電子的產率均在60%～90%之間，同時發現含有鹵素以及叔丁基的吲哚衍生物（化合物2a～2e、2l、2n）在後處理過程中都能正常結晶析出，而其他取代基衍生物需要柱層析純化。

可以發現吲哚甲醯化反應受底物取代基的電子效應影響比較明顯，當取代基為甲基（化合物2f～2h）、甲氧基（化合物2j～2k）、叔丁基（化合物2l）、氨基（化合物2i）等供電子取代基時，生成對應醛的產率較高，在69%～82%；當取代基為硝基（化合物2o），醛基（化合物2m）等吸電子取代基時，生成的醛的產率在68%左右；這是因為該反應屬於親電取代反應，供電子取代基增強了芳環上電子云密度導致產率增加。

由於鹵素在反應過程中的共軛供電子效應，穩定了反應中間體，因此含有鹵素（化合物2b～2e、2n）的衍生物產率都在77%～90%左右，對比化合物2f、2g、2h的產率，可以發現取代基的位置對反應也有影響，相同的基團在5位產率更高，這是由於取代基位阻小導致的。