驚天醜聞！13名EDS患者或死於藥物臨床試驗？

2023-04-05

*僅供醫學專業人士閱讀參考

這份報告最好別是真的，能讓FDA跟著著急……

Harmony Biosciences這些年過得很滋潤。公司不大，卻研發出一款罕見病孤兒藥WAKIX（ pitolisant），該藥物被用於治療發作性睡病（EDS），2019年通過FDA批准在美上市後一路順風順水。

一招鮮，吃遍天。Harmony的利潤2年增長了近6倍。藥物銷售額從去年的3.054億美元增長43%，至4.379億美元。而且WAKIX這款藥還正準備在中國上市，已經在海南樂城先行區開了首張處方。

Harmony正準備帶著WAKIX進軍中國，Scorpion Capital出示了一份長達366頁的報告，把WAKIX貶低得一無是處。

Scorpion不但聲稱WAKIX的療效有限，還在臨床試驗弄虛作假，並在獲批上市後，誘導醫生開出適應症外的處方，還事實上導致了13名患者在用藥後死亡，並且隱瞞了相關情況。

駭人聽聞啊！

嗜睡是一種常見疾病，但是並不是所有患者會因為嗜睡真正睡著。EDS患者表現為病理性睡眠（也稱白天過度嗜睡症）或伴有猝倒、睡眠幻覺以及睡眠癱瘓的一組臨床綜合徵，以多種睡眠障礙為主要特點，最核心的症狀為白天突發的不可抗拒的睡眠發作。是一種罕見疾病。

美國睡眠醫學會（AASM）發布的睡眠障礙國際分類第3版將發作性睡病分為2型，包括發作性睡病1型（發作性睡病伴有猝倒），發作性睡病2型（發作性睡病不伴猝倒）。

WAKIX選擇了一種被認為沒有成癮可能性的路線，它可以提升大腦中的神經遞質水平，以此提升患者清醒度。

這款藥一經推出就取得了不小的成功，並扶持Harmony成功上市，有消息稱，Scorpion在2021年就盯上了Harmony。

臨床試驗就做錯了？

Scorpion的質疑從臨床試驗的主要終點開始。Scopion直接玩了一票大的，直接批評EDS的主要終點有問題。

和許多「稀奇古怪」的CNS疾病一樣，判斷EDS臨床改善主要通過主觀的患者調查報告來完成，而評價嗜睡的量表Epworth Sleepness Sleepiness Scale（ESS）是1990年由一名私人醫生編寫的，有太多的偏見和不準確，會讓患者困惑，並有可能獲得指導性答案。有許多相關文獻都質疑了ESS的有效性。

連FDA很清楚這個量表可能不太可靠，所以也抱有著謹慎態度，只是出於加速審批和以往的試驗經驗對WAKIX的臨床試驗表現出了一定程度的寬容。

Scorpion還認為WAKIX的試驗設計把主要終點的持續時間一縮再縮，從8周的分數變化一路縮短到4周的分數變化，是藥物不起作用的表現，正是因為藥物不起作用，才需要通過縮短試驗時間掩蓋藥物的不可靠。

但最恐怖的指控莫過於Scorpion認為WAKIX造成了13例受試者死亡，這一信息是Scorpion基於《信息公開法》，向FDA申請得到的。

在海外臨床試驗中，WAKIX組總共出現過13例死亡案例，而安慰劑組這一數字為0。FDA在臨床試驗進行時似乎就已經意識到了這些問題，並對死亡受試者進行調查，死亡報告中頻繁出現呼吸衰竭與心臟衰竭情況。

但FDA最終得出的結論是，該藥物與死亡事件的聯繫並不明確，有風險，但不一定直接相關。一個理由是2019年之前該藥物相關試驗並沒有那麼多的嚴重不良反應事件發生。

最終，WAKIX得以上市，但上市後，依然有源源不斷的嚴重不良反應事件報告。

所以這款治療嗜睡症的藥物，為什麼有可能造成患者心肺衰竭死亡？

難道從臨床前研究就做錯了？

WAKIX是一款組胺受體（H3R）拮抗劑。抗組胺藥物是一個龐大的類群，一般大眾吃這種藥，多半用於抗過敏治療，因為組胺是過敏反應發生的罪魁禍首之一。組胺仿佛是人類公敵，罪大惡極，但事實上，組胺是人體中極其常見的活性物質，功能多樣。

與組胺相關的受體有四種，H1R引起過敏反應、H2R調節胃酸分泌、H4R參與人體免疫反應，H3R則與睡眠、學習、記憶等大腦活動密切相關。這是因為H3R既能充當自身受體控制組胺的合成和周轉，也可以抑制包括多巴胺在內的其它神經遞質的分泌與釋放。總之，人類已經認識到了H3R拮抗劑在神經科學（CNS）領域的潛力。

但問題是，儘管H3R主要存在於中樞神經系統（腦）中，但也在外周神經系統中有一定程度的表達，偏偏這樣的低表達有可能是致命的——H3R拮抗劑似乎會阻止心臟的收縮和舒張，其原理尚不明確，一種可能性是H3R拮抗劑干擾了心房心室的電信號。

組胺受體拮抗劑導致心率失常並非個例，早在1997年，FDA就召回過已經上市13年的Terfenadine（特菲那定），正是由於這款藥引發了患者的心律不齊。該藥物在1996年銷售額超過四億美元，該事件也一度成為FDA最大規模召回事件之一，至今影響深遠。

Scorpion說，WAKIX比Terfenadine，有過之而無不及。

上市之後「坑蒙拐騙」？

Scorpion聲稱，WAKIX獲批上市後，引誘醫生開出適應症外的處方。

原因也好理解，能得這麼嚴重嗜睡症的患者並不多見，大約只占嗜睡症患者的12%。所以為了擴大患者人群，WAKIX被推薦給了有嗜睡情況，但不符合白天過度嗜睡（EDS）或者猝倒兩項適應症的患者。

加上嗜睡評價量表本來就比較模糊，醫生的裁量權很大，為非適應症患者開出WAKIX處方的可能性確實是有的。

Scorpion對多名處方醫生與銷售代表進行了訪談，還總結出兩點其它原因：

1.醫生對這種藥物失望，WAKIX似乎並沒有達到預期療效。「醫生與患者的興奮已經褪去。」

2.銷售代表的銷售額壓力巨大。「適應症患者數量在減少，藥品銷售額卻在增加。」

豈不是從頭錯到尾？

Scorpion的報告進行了為期四個月的調查才得出結論，並對包括對50名前雇員和高管，14名醫生的16次研究訪談，5名試驗調查員和4名高級科學家的相關人士做了採訪，整部報告三百餘頁，拉了不少文獻和臨床數據出來說話。

若說完全是憑空捏造，那也是煞費苦心了。

按照Scorpion的說法，這款藥臨床前研究、臨床試驗、上市銷售都出了問題。如果這都是真的，那確實是讓FDA和歐洲藥監局顏面掃地。

而WAKIX並沒有正面駁斥Scorpion的這份報告，相反，反而在報告發布後宣布，將加快完成其3期INTUNE研究的時間表，評估WAKIX在成人特發性嗜睡症(IH)患者中的安全性和有效性。IH是一種少見的慢性神經系統疾病，其特徵是在充足甚至長時間睡眠的情況下，仍以過度的日間嗜睡(EDS)為特徵。此前WAKIX並沒有IH的適應症。

這一回應進一步「激怒」了Scorpion，Scorpion宣布要在本周一之前向FDA遞交公民請願書，要求撤回WAKIX的上市批准。昨天晚上（美東時間的4月3日），Scorpion按時按點發了請願書，還是一路鬧到了FDA那裡。

解鈴還須繫鈴人，看看FDA會對此事作何回應。

如果幾個月後我們發現FDA撤回了WAKIX的上市批准，那我們應該知道這份報告，怕是打在Harmony上，痛在FDA上……

想了解發作性睡病治療方案？

《「說睡就睡」的睡眠障礙，一張表告訴你如何治療！》

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參考文獻：

1.Terfenadine ((±)-Terfenadine，特非那定) - 僅供科研 | Caspase激動劑 | MCE (medchemexpress.cn)

2.Why Harmony Biosciences shares are down more than 20% - Philadelphia Business Journal (bizjournals.com) Scorpion Capital | Activist short selling focused on publicly traded frauds and promotes

4.Harmony官網與WARKIX藥物官網