·微生物菌群已成為研發宮頸癌藥物的突破口。相關產品「Papilocare」是一種治療HPV和宮頸癌前病變的凝膠，已在歐洲和全球數十個國家上市，可能於2023年底登錄美國市場。

健康的陰道菌群以乳桿菌為主；在這張覆蓋上皮細胞的插圖中，轉移到許多細菌物種的混合體——包括Gardnerella細菌——會導致細菌性陰道病。圖片來源：PNAS

《美國科學院院報》（PNAS）近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》稱，研究病毒與宮頸微生物之間的關係，或可治療宮頸癌。

據《PNAS》報導，事實證明，某些微生物菌群特別擅長對抗HPV（人乳頭瘤病毒），而其他某些菌群（包括與陰道炎相關聯的細菌群落），則會幫助病毒侵入受損的子宮頸上皮細胞。因此，利用發現於子宮頸部的微生物菌群，研究人員正在努力制定針對微生物組的局部治療方案。比如，通過陰道內給藥的方式，防止新的HPV在此處感染滯留，造成持續感染。

宮頸癌是一種常見的女性生殖系統惡性腫瘤，主要發生於宮頸部位，通常是由某些高危型別的HPV病毒引起的。在大多數情況下，這種感染不會引起任何症狀，並可能長期存在於人體內。然而，如果持續感染，這些HPV病毒可能導致宮頸細胞異化，進而形成癌前病變和宮頸癌。

目前市面上的HPV疫苗可以預防多種高危型HPV病毒的感染，降低宮頸癌發生風險，但對已感染的患者，則無計可施。

《PNAS》文章稱，根據美國疾病控制與預防中心（CDC）的報告，目前有4200萬美國人感染了HPV，預計2023年還會有1300萬人被診斷出感染HPV。五分之四的女性都有可能在生命某個時候感染此病毒，雖然90%的感染在2年內會自行消失，但對於剩下10%，醫生也無法治癒，而持續感染引起的細胞變化導致了90%以上的宮頸癌，以及頭頸部、喉嚨等其他身體部位發生癌變。

現在，通過觀察病毒和與其相關的微生物菌群之間的關係，人類看到了治療HPV持續感染的曙光。

尋找合適的菌群

Danielle Sepulveres依然記得她第一次得知自己感染HPV時的恐懼。據《PNAS》文章，當時Sepulveres剛大學畢業，在安靜的工作間裡，她接到了醫生的電話，醫生緩慢且平靜地告訴她：「你的子宮頸抹片檢查出現異常，你可能感染了HPV，在嚴重情況下會導致宮頸癌。」

幾天後，活檢證實Sepulveres有侵襲性HPV和宮頸上皮細胞的癌前變化。接下來的兩年裡，每隔4-6周，她都會去醫院複查感染情況，同時冷凍和切除癌前組織。最終，在2006年，她的病毒檢測呈陰性。自那以後，她每年都要接受一次隨訪檢查，每次檢查都讓她感到緊張。

紐約大學格羅斯曼醫學院（NYU Grossman School of Medicine）生物學家Mykhaylo Usyk解釋說，在放大鏡下觀察，宮頸看起來像一個遙遠的星球。它是圓形光滑的，呈粉紅色，在宮頸中心有一個火山口，它是通向子宮的緊密收縮的門。在這個「遙遠的星球」上，有一個複雜的細菌生態系統，它包括杆狀的乳酸菌屬（Lactobacillus）等物種。健康的陰道菌群以乳酸菌屬為主；而多種細菌混合可能會導致菌群失衡，臨床上稱之為「細菌性陰道病」，或BV（bacterial vaginosis，引起陰道細菌性感染的菌群）的不適症狀。這種「多微生物狀態」也增加了感染某些性傳播疾病的風險，比如HPV。

2020年，Usyk與美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的科學家Robert D. Burk合作，研究陰道-宮頸菌群的變化如何導致持續的HPV感染。他們使用了哥斯大黎加一項大型隨機HPV疫苗試驗的縱向數據。該試驗包括273名未接種疫苗的HPV感染婦女。Usyk和Burk分析了273名女性的細菌群落，發現她們的微生物組分為四種不同類型：兩種以乳酸菌屬為主，一種以陰道嗜血桿菌（Gardnerella）為主，還有一種特徵是多種細菌物種混合。事實證明，具有陰道嗜血桿菌主導的微生物組的女性，比其他組的女性更有可能出現持續性HPV感染，導致癌前病變。根據2020年的研究，某些BV相關細菌也可能加大持續性HPV感染的風險。

「我們發現，從BV相關的細菌入手，可以看出HPV感染情況。」Usyk說。在後續研究中，Usyk和Burk評估了來自哥斯大黎加試驗，和其他機構的數千名女性的多種婦科拭子。他們發現，在BV細菌樣本中，一種名為「白細胞介素-1β」的炎症信號分子很明顯地升高，且它會召集免疫細胞聚集在感染部位。這表明，BV細菌可能通過引起機體免疫反應，促進HPV感染的持續發展。且癌症通常被認為是一種炎性疾病，最後被證明：那些白細胞介素-1β水平升高的女性，患有持續性HPV感染的風險約為正常人的300倍。「這個結論有助於更深入地理解BV細菌、HPV和癌症之間的關係，並為預防和治療這些疾病提供了新的思路和方向。」《PNAS》文章寫道。

這些研究結果表明，不健康的細菌群落引發的炎症反應，不利於免疫系統抵禦HPV感染。性行為引起的擦傷，或BV細菌引起的炎症可能會損傷上皮細胞並讓HPV進入。Burk解釋說，一旦進入上皮組織，HPV會重新編程細胞，生成傳染顆粒，持續的細胞增殖是導致癌前病變和癌症的原因。如果在富含乳酸桿菌的健康環境中，有益細菌（比如L.crispatus）分泌的乳酸可以破壞病原體，「HPV沒有缺口可以進入其中」，Usyk說。病毒將無法侵入健康的上皮細胞，最終會在幾天或幾周內消失。

不幸的是，並非所有的乳酸菌都如此有益。特別是一種名為L.iners的乳酸菌，它會以某種不太有益的乳酸形式，破壞宮頸上皮和黏液層，並讓病原體進入細胞內。美國德克薩斯大學MD安德森癌症研究中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的放射腫瘤學助理教授Lauren E. Colbert說：「總體而言，可能有特定的乳酸菌與HPV相關。」

制定治療方案

那麼，如何將上述理論知識用於實際呢？Colbert說，一種可能的方法是在患有早期HPV感染的女性中，用抗生素消除有害細菌，然後用L.crispatus等陰道益生菌來重新平衡菌群。

目前，相關產品已經在歐洲和全球數十個國家上市，這是一種被叫做「Papilocare」凝膠，由加拿大藥企BioVaxys和西班牙藥企ProCare Health聯合開發，被證明可以治療HPV和宮頸癌前病變。目前該凝膠正在等待美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，可能於2023年晚些時候在美國上市。

該凝膠會在子宮頸上形成一層防禦膜，它可以創造一個微生物菌群環境，同時修復受損的子宮頸上皮屏障。ProCare Health的科學和醫學事務總監Carine Emsellem說，這個想法是通過創造一個有利於健康菌株生長的環境，來「重新平衡陰道中的菌群」。

據ProCare Health官網，在2021年進行的隨機對照試驗評估了Papilocare的療效。共91名HPV陽性女性患者參與了此次試驗。研究發現，經過6個月的凝膠治療後，59.6%的治療患者宮頸塗片檢查正常；而無治療對照組中，結果正常患者僅為41.9%。在高危型HPV患者中，改善尤為明顯，62.5%的患者在經過6個月的Papilocare治療後，HPV病毒檢測呈陰性，而對照組僅為40%。由於該公司正在等待FDA批准，藥企代表們拒絕提供有關研究的進一步細節。

此外，還有很多正在開發的局部療法，因為疫苗存在著可及性和可用性等問題，全球許多人不願或無法接種HPV疫苗，而預防HPV是終身要做的事。Colbert指出，在家可自行使用的凝膠可能比藥片或注射更容易被接受，而在全球範圍內，及早干預治療可能是停止HPV傳播和根除宮頸癌的重要一步。